專利名稱：廣譜抗菌素紅霉素a大環(huán)酮內(nèi)酯類衍生物的合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種同時(shí)具有廣譜抑制革蘭氏陽性菌與陰性菌的紅霉素大環(huán)酮內(nèi)酯類衍生物、它的合成方法，和此類化合物作為廣譜性抗生素、抗病毒藥物的用途。
背景技術(shù)：
抗生素和抗菌劑耐藥菌在迅速增多，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌的出現(xiàn)；肺炎鏈球菌的耐藥性的快速增長，多重耐藥問題的出現(xiàn)；多重耐藥的肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性呼吸道感染逐年上升，多重耐藥的結(jié)核桿菌感染日趨嚴(yán)重。另一方面，流感嗜血桿菌(haemophilus influenzae, Hi)是目前國內(nèi)兒童社區(qū)獲得性呼吸道感染最主要的革蘭氏陰性病原菌，相當(dāng)大比例的急性下呼吸道感染由Hi感染所致，其中b型流感嗜血桿菌(haemophilus influenzae type b，Hib)在 Hi 感染性疾病中占 97. 8%。2001 年WHO資料顯示，Hib是引起5歲以下嬰幼兒急性細(xì)菌性腦膜炎的主要原因，約占該年齡組細(xì)菌性腦膜炎發(fā)病的1/3 1/2。如果不及時(shí)用抗生素治療，細(xì)菌性腦膜炎會(huì)危及生命。即使得到適當(dāng)?shù)闹委?，仍?% 25%的患兒死亡。除此之外，Hi還引發(fā)老年患者住院期間的院內(nèi)感染，導(dǎo)致年老體弱者感染肺炎。因此，有必要加快具有廣譜抑菌活性的新型抗生素研究，尤其是增強(qiáng)大環(huán)內(nèi)酯抗生素藥物對于革蘭氏陰性菌的作用。設(shè)計(jì)并篩選化學(xué)結(jié)構(gòu)全新的化合物，提高對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌抑制活性，減少及避免藥物對菌株的誘導(dǎo)耐藥，解決多重耐藥問題，為臨床提供更加安全有效的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有廣譜抑菌活性的結(jié)構(gòu)式9的大環(huán)酮內(nèi)酯類化合物，即新結(jié)構(gòu)紅霉素大環(huán)酮內(nèi)酯類衍生物。本發(fā)明提供了上述類型化合物的制備方法，可以更為安全、方便、高效的合成和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供上述酮內(nèi)酯類化合物的用途，作為具有廣譜抑制革蘭氏陽性菌與陰性菌的抗菌、抗病毒藥物。本發(fā)明的大環(huán)酮內(nèi)酯類化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種如通式I所示的紅霉素A類衍生物，其具有如下的結(jié)構(gòu)通式
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的雜芳基選自含有一個(gè)或幾個(gè)雜原子的五元到十元芳雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于，所述的芳基選自苯基、萘基，所述的芳雜環(huán)基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、惡唑基、三氮唑基、四氮唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑或異吡唑基、吡啶基、嘧啶基、達(dá)嗪或吡嗪基，吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)中，Ar =
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于，·11，12- 二脫氧-3-0-脫克拉定糖-6-0-甲基-3-氧代-12，11_(氧羰基(3_(苯并噻唑-2-巰基取代)丙基)亞氨基)紅霉素
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其特征在于，其特征在于，包括如下步
7.—種藥物組合物，其特征在于，所述的組合物含有權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的至少一個(gè)化合物和藥用載體。
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述的菌選自革蘭氏陽性細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述的菌選自革蘭氏陽性細(xì)菌選自葡萄球菌，鏈球菌，肺炎球菌； 革蘭氏陰性細(xì)菌選自嗜血性流感菌；
11.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如下結(jié)構(gòu)式的紅霉素A酮內(nèi)酯類衍生物及它們與無機(jī)、有機(jī)酸形成的藥物上可接受的加成鹽，中間體及它們的制備方法，藥物組合物的制備方法本發(fā)明的關(guān)鍵點(diǎn)在于所提及的化合物樣品，同時(shí)具有廣譜性抗生素藥效，可同時(shí)抑制革蘭氏陽性菌與陰性菌的突出的抗菌活性與抗耐藥菌活性。本發(fā)明所提出的化合物，可作為具有廣譜性抗生素，具有同時(shí)抑制革蘭氏陽性菌與陰性菌的抗菌、抗病毒藥物活性。
文檔編號A61K31/7064GK102417530SQ20111028786
公開日2012年4月18日 申請日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月26日
發(fā)明者徐衍鵬, 許蓬, 陳肖卓, 雷平生 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所