專利名稱：一種治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是一種治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片。
背景技術(shù)：
復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是常見病、多發(fā)病，屬口腔科疑難雜癥之一，患病率高達(dá)25%?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因與免疫功能低下、細(xì)菌與病毒感染、內(nèi)分泌失調(diào)、自主神經(jīng)功能和消化道功能紊亂有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為該病與脾胃實(shí)熱、心火上炎、陰虛內(nèi)熱、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、陰虛濕熱夾雜導(dǎo)致灼傷營血、腐蝕肌膜有關(guān)，或與脾腎陽虛、脾胃氣虛、寒熱錯(cuò)雜所致溫化濕調(diào)、津液停滯、 寒濕困于口腔，肌膜潰爛有關(guān)。臨床上治療該疾病的常用中藥外用劑型有散劑、膜劑，散劑的用法是即藥物噴灑于患處，但由于口腔特殊的生理環(huán)境，藥物很快被稀釋，濃度迅速下降，不能長時(shí)間在局部保持有效治療濃度，甚至藥物被吞咽，使活性成分被過早排除，從而影響了療效。目前上市的中藥膜劑僅有冰硼膜和蜂膠口腔膜，前者雖為生物黏附膜，但不屬單向釋藥膜，后者則為普通膜劑，具有黏附時(shí)間短的缺點(diǎn)。西藥外用劑型有口腔生物黏附片劑如“意可貼”及口腔膜劑如復(fù)方氯己定地塞米松膜上市，這些藥品均為激素類藥物，反復(fù)用于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍將對(duì)人體產(chǎn)生副作用，尤其不適用于兒童。因此開展生物黏附單向釋藥劑型的研究勢(shì)在必行。近年來口腔生物黏附制劑在國內(nèi)外研究有較快發(fā)展。如甲硝唑口腔粘附膜、復(fù)方氧氟沙星雙層口腔貼膜和用殼聚糖制備了復(fù)方左氧氟沙星口腔潰瘍膜，其中，甲硝唑口腔粘附膜，該膜劑有3層，第一層為水不溶性膜，第二層為連接水溶性膜層與水不溶性層的中介層，第三層為黏附釋藥層。復(fù)方氧氟沙星雙層口腔貼膜，用于細(xì)菌、創(chuàng)傷等多種因素引起的口腔潰瘍、舌潰瘍等。用殼聚糖制備了復(fù)方左氧氟沙星口腔潰瘍膜，能迅速改善口腔潰瘍的臨床癥狀，促進(jìn)潰瘍愈合。但上述制劑或多或少有一定局限性，如甲硝唑和氧氟沙星屬于抗菌藥物，對(duì)于復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者，長期反復(fù)用藥易引起口腔菌群失調(diào)。還有，利用 PVA-1750 CMC-Na CP(3 6 1)將復(fù)方潰寧方研制成黏膜黏附緩釋膜。以聚乙烯醇和甘油為成膜材料制得的雷公藤多苷膜劑，這些制劑是單層膜劑，不具雙層膜劑的諸多優(yōu)點(diǎn)ο

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，可有效解決口腔潰瘍的治療用藥問題。本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，由黏附層和保護(hù)層復(fù)合而成，其中，黏附層(又稱含藥層，以下同)由野菊花總黃酮5-15g、卡波姆934P 5-15g、羥丙基纖維素10_30g和乳糖l_3g 制成，保護(hù)層由乙基纖維素4-12g制成，制備時(shí)，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過60-100目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構(gòu)成復(fù)合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12-16倍量的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次40分鐘-1小時(shí)30 分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. Iym陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附4-6ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附20-40 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用3-5倍柱體積的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為 1. 5-2. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥，即得野菊花總黃酮。本發(fā)明延長了藥物作用時(shí)間，從而大大提高療效，縮短療程，減少用藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。該貼片對(duì)潰瘍面的覆蓋和黏附較膜劑時(shí)間長，具有阻斷外界因素對(duì)潰瘍面的刺激，起到保護(hù)創(chuàng)面作用，以減輕患者痛苦。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說明。實(shí)施例1
本發(fā)明由黏附層和保護(hù)層復(fù)合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮log、卡波姆934P 10g、羥丙基纖維素20g和乳糖2g制成，保護(hù)層由乙基纖維素8g構(gòu)成，制備時(shí)，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過80目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構(gòu)成復(fù)合的雙層貼片，直徑為6mm，厚 1. 2mm,重50mg ；所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的14倍量的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次1小時(shí)，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. Ιμπι陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附5ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附30 min,然后用純水洗脫至流出液無色，再用4倍柱體積的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為2倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥，即得野菊花總黃酮。實(shí)施例2:
本發(fā)明由黏附層和保護(hù)層復(fù)合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮5g、卡波姆934P 5g、羥丙基纖維素IOg和乳糖Ig制成，保護(hù)層由乙基纖維素4g構(gòu)成，制備時(shí)，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過60目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構(gòu)成復(fù)合的雙層貼片，直徑為6mm，厚 1. 2mm,重50mg ；所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12倍量的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次40分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附20 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用3倍柱體積的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為1. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥，即得野菊花總黃酮。實(shí)施例3:
本發(fā)明還可由黏附層和保護(hù)層復(fù)合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮15g、卡波姆 934P 15g、羥丙基纖維素30g和乳糖3g制成，保護(hù)層由乙基纖維素12g構(gòu)成，制備時(shí)，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過100目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構(gòu)成復(fù)合的雙層貼片，直徑為6mm，厚1. 2mm，重50mg ；所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的16倍量的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次1小時(shí)30分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附6ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附40 min，然后用純水洗脫至流出液無色， 再用5倍柱體積的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為2. 5倍柱體積/h，收集洗脫液， 濃縮、干燥，即得野菊花總黃酮。本發(fā)明野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片的特色和創(chuàng)新之處在于
傳統(tǒng)的口腔黏膜給藥制劑(如口含片、散劑等)在口腔中滯留時(shí)間短，藥物常由不自主的吞咽作用隨唾液進(jìn)入胃腸道，導(dǎo)致藥物損失。目前上市的口腔膜劑黏附時(shí)間較短，不能單向釋放。本發(fā)明野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片是由具生物黏附性的載藥層(又稱黏附層) 和不具生物黏附性的背襯層(又稱保護(hù)層)復(fù)合而成，屬于生物黏附單向釋藥膜劑，具有散劑無可比擬的優(yōu)勢(shì)更符合口腔的生理特點(diǎn)，克服了散劑的缺點(diǎn)，無論是口腔中任何部位發(fā)生潰瘍都能較好的黏附于作用部位，不易移動(dòng)。由于背襯層在口腔中不溶解，使藥物僅向內(nèi)側(cè)釋放，增大藥物濃度梯度，維持局部較高藥物濃度，同時(shí)減輕了藥物不適口味。含藥層采用生物黏附材料，對(duì)黏膜的黏合作用較緊密，增加了制劑在口腔內(nèi)的停留時(shí)間。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該膜劑在口腔患處的黏附時(shí)間可達(dá)3 5小時(shí)，體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其釋放符合R-P 方程，屬于緩釋片劑。其延長了藥物作用時(shí)間，從而大大提高療效，縮短療程，減少用藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。該貼片對(duì)潰瘍面的覆蓋和黏附較膜劑時(shí)間長，具有阻斷外界因素對(duì)潰瘍面的刺激，起到保護(hù)創(chuàng)面作用，以減輕患者痛苦。綜上所述，本發(fā)明具有三個(gè)突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步第一、采用野菊花有效部位總黃酮，克服了野菊花浸膏對(duì)潰瘍面強(qiáng)烈刺痛感，且臨床觀察未見任何副作用；第二、具有生物黏附性，在口腔黏附時(shí)間較長，屬于緩釋制劑；第三，保證藥物單向釋放。本發(fā)明經(jīng)臨床試驗(yàn)，取得了非常好的效果，有關(guān)臨床資料如下 1. 一般資料
1. 1病例來源觀察自2011. 1 2011. 06 口腔潰瘍患者共30例，其中復(fù)發(fā)性口腔潰瘍 17例，單純性口腔潰瘍13例，男性12例，女性18例。年齡7 70歲，病程1天至間斷性3年。1.2病例選擇
1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年出版)及《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).中醫(yī)耳鼻喉科病例診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(1995年1月1日實(shí)施)。2.診斷標(biāo)準(zhǔn)
2.1以局部出現(xiàn)小潰瘍、灼熱疼痛為特征的口腔黏膜病，包括復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(又稱復(fù)發(fā)性口瘡)和單純性口腔潰瘍(又稱單純性口瘡)。2. 2診斷依據(jù)
2. 2. 1以口腔黏膜出現(xiàn)單個(gè)或數(shù)個(gè)直徑2 5mm的潰瘍，灼熱疼痛為主要癥狀。2. 2. 2起痛較快，一般7天左右痊愈，若此起彼伏，則病程延長。愈合常易復(fù)發(fā)。2. 2. 3 口腔檢查口腔黏膜潰瘍較表淺，圓形或橢圓形。數(shù)量少則1 2個(gè)，多則5 余個(gè)，表面淡黃色分泌物附著，潰瘍周圍大多充血。2. 2. 4應(yīng)與白塞氏綜合癥(狐惑病)、復(fù)發(fā)性壞死性黏膜周圍炎及皰疹性口腔炎相鑒別。3.中醫(yī)辨病標(biāo)準(zhǔn)
3.1心脾積熱證口內(nèi)疼痛、口渴、口臭、尿短黃、便秘?？诏彅?shù)量多、周圍充血明顯、舌紅、苔黃、脈數(shù)。3. 2陰虛火旺證口內(nèi)疼痛、口干、手足心熱、乏力?？诏? 2個(gè)或2 3個(gè)，周圍輕微充血。舌紅、苔少、脈細(xì)數(shù)。3.3氣血虧虛口不渴，或伴畏寒、便溏?？诏彅?shù)量不多，周圍模糊不充血。舌淡、 苔薄白，脈細(xì)弱。4.病例納入標(biāo)準(zhǔn)
符合本病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辯證者可納入試驗(yàn)病例。排除病例標(biāo)準(zhǔn)
4.1妊娠或哺乳期婦女、過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^敏者。4. 2已使用其他藥物治療者。4. 3合并有心血管、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性病癥者、精神病患者。4. 4凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、未按規(guī)定用藥、無法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者。5.治療方法
取出貼片，將含藥層貼于患處。每日3 4次，每次1片。觀察指標(biāo)
6. 1療效判定標(biāo)準(zhǔn)
6. 1. 1痊愈用藥3天以內(nèi)口腔潰瘍愈合，局部無不適感。6. 1. 2好轉(zhuǎn)用藥3天以內(nèi)口腔潰瘍愈面縮小或未擴(kuò)大，疼痛減輕。6. 1.3未愈用藥3天以內(nèi)口腔潰瘍愈面擴(kuò)大，疼痛加重。6. 2療效性觀測(cè)指標(biāo)
6.2. 1癥狀口內(nèi)疼痛。6. 2. 2局部體征的觀察。結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，其特征在于，由黏附層和保護(hù)層復(fù)合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮5-15g、卡波姆934P 5-15g、羥丙基纖維素 10-30g和乳糖l-3g制成，保護(hù)層由乙基纖維素4-12g制成，制備時(shí)，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過60-100目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構(gòu)成復(fù)合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12-16倍量的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次40分鐘-1小時(shí)30分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m 陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附4-6ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附20-40 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用3-5倍柱體積的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為1. 5-2. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，其特征在于，由黏附層和保護(hù)層復(fù)合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮10g、卡波姆934P 10g、羥丙基纖維素20g和乳糖2g制成，保護(hù)層由乙基纖維素8g構(gòu)成，制備時(shí)，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過80目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構(gòu)成復(fù)合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的14倍量的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次1小時(shí)，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附5ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附30 min,然后用純水洗脫至流出液無色，再用4倍柱體積的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為 2倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，其特征在于，由黏附層和保護(hù)層復(fù)合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮5g、卡波姆934P 5g、羥丙基纖維素IOg和乳糖Ig制成，保護(hù)層由乙基纖維素4g構(gòu)成，制備時(shí)，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過60目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構(gòu)成復(fù)合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12倍量的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次， 每次40分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附細(xì)1藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附20 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用3倍柱體積的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為 1. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，其特征在于，由黏附層和保護(hù)層復(fù)合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮15g、卡波姆934P 15g、羥丙基纖維素30g和乳糖3g制成，保護(hù)層由乙基纖維素12g構(gòu)成，制備時(shí)，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過100目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構(gòu)成復(fù)合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的16倍量的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次1小時(shí)30分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附6ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附40 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用5倍柱體積的質(zhì)量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為2. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，可有效解決口腔潰瘍的治療用藥問題，由黏附層和保護(hù)層復(fù)合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮5-15g、卡波姆934P5-15g、羥丙基纖維素10-30g和乳糖1-3g制成，保護(hù)層由乙基纖維素4-12g制成，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構(gòu)成復(fù)合的雙層貼片，本發(fā)明延長了藥物作用時(shí)間，大大提高療效，縮短療程，減少用藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，該貼片對(duì)潰瘍面的覆蓋和黏附較膜劑時(shí)間長，起到保護(hù)創(chuàng)面作用，以減輕患者痛苦。
文檔編號(hào)A61K9/70GK102319279SQ20111029907
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月28日
發(fā)明者周婕, 孫廣科, 張輝, 段曉穎, 王麗萍, 王彥志, 王林, 閆艷倉 申請(qǐng)人:河南中醫(yī)學(xué)院