專利名稱：42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物及其包衣方法
42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物及其包衣方法技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物及其包衣方法，尤其涉及一種42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物及其包衣方法。背景技術(shù)：
mT0R(雷帕霉素靶蛋白)抑制劑是最近擴(kuò)展的治療多種癌癥和其他疾病的藥物， 42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素即AP23573是雷帕霉素的一種衍生物。AP23573為mTOR抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下
AP23573與FKBP12(即Π(506結(jié)合蛋白12)結(jié)合，形成復(fù)合物后再與mTOR結(jié)合，從而抑制mTOR的活性，使得Pi;3K-Akt-TSCl/2-mTOR信號傳導(dǎo)途徑受阻，腫瘤細(xì)胞難以生長增殖。AP23573有效抑制多種腫瘤細(xì)胞系如前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、軟組織和骨肉瘤、白血病、 淋巴瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等的增殖。
AP23573也可用于開發(fā)AP23573涂層支架，在該內(nèi)容中AP23573的作用在于在支架引入后防止血管再狹窄。AP23573也可用于治療和預(yù)防真菌感染、多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺部炎癥、胰島素依賴型糖尿病、皮膚疾病(如牛皮癬)、腸道疾病、心臟炎性疾病和貧血等。
AP23573為無定形的固體，在水中溶解性極低，屬于疏水性化合物，存在難溶性、穩(wěn)定性差等問題，從而導(dǎo)致生物利用度低，因而其藥用價值可能因其生物利用度問題而受到限制。當(dāng)人們口服現(xiàn)有的AP23573固體制劑時，普遍存在進(jìn)入人體血流的量少，體外溶出率難以預(yù)測，不夠穩(wěn)定等缺點(diǎn)，所以很少有AP23573制劑被證實(shí)是令人滿意的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一在于提供一種42_( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物，解決了目前存在的難溶性、穩(wěn)定性差、體外溶出率小等問題。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的一種 42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物，包括0. 1 30重量份的AP23573、0. 05 50重量份的載體、0. 01 2重量份的抗氧劑、15 90重量份的填充劑、0. 2 5重量份的粘合劑、1 8重量份的崩解劑、0. 1 1重量份的潤滑劑；所述載體為聚維酮K30、泊洛沙姆188權(quán)利要求
1.一種42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物，其特征在于包括0. 1 30重量份的AP23573、0. 05 50重量份的載體、0. 01 2重量份的抗氧劑、15 90重量份的填充劑、0. 2 5重量份的粘合劑、1 8重量份的崩解劑、0. 1 1重量份的潤滑劑；所述載體為聚維酮K30、泊洛沙姆188、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素中的一種或多種任意組合；所述抗氧劑為維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥甲苯中的一種或多種任意組合；所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉、糊精中的一種或多種任意組合；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉漿中的一種或多種任意組合； 所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種任意組合； 所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠中的一種或多種任意組合。
2.如權(quán)利要求1所述的42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物，其特征在于所述 AP23573的含量為1 10重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物，其特征在于所述載體的含量為2 20重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物，其特征在于該組合物還可包括薄膜衣，所述薄膜衣含有以下組分8重量份的羥丙甲纖維素E5、1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐溫_80、2重量份的滑石粉。
5.如權(quán)利要求1所述的42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物，其特征在于該組合物還可包括腸溶衣，所述腸溶衣含有以下組分3. 5重量份的丙烯酸樹脂II號、3. 5重量份的丙烯酸樹脂III號、2重量份的蓖麻油、1重量份的鄰苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐溫_80、2重量份的滑石粉。
6.一種如權(quán)利要求1所述的42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物的包衣方法，其操作方法如下(1)將42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物壓片，制得42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑；(2)將42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物或42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑進(jìn)行薄膜包衣；其特征在于所述步驟( 具體包括以下內(nèi)容A.先將8重量份的羥丙甲纖維素E5溶漲，再分別加入1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐溫-80和2重量份的滑石粉攪拌溶解，得到混合物，然后將混合物經(jīng)膠體磨研磨、過篩以獲得薄膜衣液，備用；B.將42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物或42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑置于包衣鍋中，用所述薄膜衣液在40°C下進(jìn)行包衣，直至42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物或42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑重量增加3% 4%，最后將薄膜包衣后的42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物或42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑冷卻、 干燥，得到成品。
7.—種如權(quán)利要求1所述的42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物的包衣方法，其操作方法如下(1)將42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物壓片，制得42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑；(2)將42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物或42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑進(jìn)行腸溶包衣；其特征在于所述步驟( 具體包括以下內(nèi)容A.先將3.5重量份的丙烯酸樹脂II號、3. 5重量份的丙烯酸樹脂III號溶漲，再分別加入2重量份的蓖麻油、1重量份的鄰苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐溫-80和2重量份的滑石粉攪拌溶解，得到混合物，然后將混合物經(jīng)膠體磨研磨、過篩以獲得腸溶衣液，備用；B.將42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物或42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑置于包衣鍋中，用所述腸溶衣液在35°C下進(jìn)行包衣，直至42- ( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物或42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑重量增加4% 6%，最后將腸溶包衣后的42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物或42-( 二甲基亞膦酰)雷帕霉素片劑冷卻、 干燥，得到成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種mTOR抑制劑42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素即AP23573固體組合物及其包衣方法，采用AP23573、載體、抗氧劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等組合制成42-(二甲基亞膦酰)雷帕霉素固體組合物，極大程度地改善了活性成分AP23573的溶解性、體外溶出和吸收，且具有良好的穩(wěn)定性，解決了AP23573藥物存在的難溶性、穩(wěn)定性差和吸收不好等問題。本發(fā)明的AP23573固體組合物進(jìn)一步加工可制成方便口服的片劑、膠囊劑、顆粒劑、薄膜衣片或腸溶片等。
文檔編號A61P17/06GK102499929SQ20111030526
公開日2012年6月20日 申請日期2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月29日
發(fā)明者余輝, 楊國新, 程元榮, 金東偉, 陳夏琴, 陳有鐘, 黃捷 申請人:福建省微生物研究所