專利名稱：一種快速制備蘆丁包合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備蘆丁包合物的方法、特別是一種快速制備蘆丁包合物的方法。
背景技術(shù)：
蘆丁是一種來源于天然植物中的有效成分，具有降血壓，降血脂，減少血小板聚集，抗炎及抗癌等多種活性，但因其水溶性較差，口服生物利用度不理想，限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用。包合技術(shù)為近年來發(fā)展起來的用于提高難溶性化合物溶解度的一項(xiàng)制劑技術(shù)，其采用物理作用的原理，將化合物通過氫鍵、范德華力等形式結(jié)合在環(huán)糊精類材料上，環(huán)糊精空穴的外殼含大量羥基，有較強(qiáng)的極性，從而促進(jìn)了難溶性物質(zhì)的溶解。將蘆丁制成包合物后，有望改善它的水溶性，提高生物利用度與療效。目前蘆丁包合物的研究較少，主要的報道有蘇彩娟等發(fā)表的題為“蘆丁 /羥丙基β —環(huán)糊精包合物的表征及其抗氧化能力研究”(河南工業(yè)大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)， 2011，32(1) :53-57.)，作者將蘆丁用無水乙醇溶解后，與羥丙基一 β —環(huán)糊精溶液混合， 室溫下攪拌Mh，再蒸去溶劑，加水溶解殘渣，形成蘆丁包合物，經(jīng)濾過、冷凍干燥處理獲得固體包合物，該法操作較繁瑣，制備時間過長，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；邵偉等在1998年發(fā)表了題為“蘆丁-β —環(huán)糊精包合物的研究”(中藥材，1998，21(1) :31-33.)論文，采用在60°C 下將β —環(huán)糊精溶解，再降溫至50°C，攪拌下緩慢滴加蘆丁甲醇溶液，滴加完畢后，繼續(xù)在50°C下攪拌lh，自然降溫至室溫，攪拌4h，形成蘆丁包合物，此法雖較前一種方法操作簡便些，但包合物形成時間仍在證以上，操作溫度相對較高，不利于保持藥物的穩(wěn)定性；Ding Haiyun 等 2003 年發(fā)表的論文"Preparation and spectral investigation on inclusion complex of β -cyclodextrin with rutin，，(Spectrochimica Acta Part A，59，2003， 3421-3429.)中，使用了類似的方法，首先將β —環(huán)糊精與蘆丁分別溶解，再將蘆丁滴加至 β 一環(huán)糊精溶液中，經(jīng)的攪拌，形成蘆丁包合物，該法仍然存在制備時間過長的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有蘆丁包合物制備時間長的缺陷而提供一種快速制備蘆丁包合物的方法。本發(fā)明提供的一種快速制備蘆丁包合物的方法包括如下步驟(1)取球磨機(jī)用瓷瓶，倒入瓷珠，瓷珠用量占瓷瓶容積1/4-1/2，啟動球磨機(jī)，調(diào)整瓷珠數(shù)量，使其可在瓷瓶中做拋物線型運(yùn)動；(2)取β -環(huán)糊精或其衍生物，置容器中，加入一定量水，制成β -環(huán)糊精或其衍生物的飽和溶液，加熱使澄清；(3)按每毫升β -環(huán)糊精或其衍生物的飽和溶液加10-50毫克蘆丁稱取蘆丁，置另一容器中，加入適量甲醇，加熱使蘆丁溶解；
(4)將⑵步驟所得的β -環(huán)糊精或其衍生物溶液快速倒入蘆丁溶液中，混勻后倒入瓷瓶中，然后以30-200r/min的轉(zhuǎn)速球磨0. 5_2h，再置于4°C下冷藏4_48h ；(5)將(4)步驟所得混合液進(jìn)行抽濾，沉淀用水洗3次后，置于50_80°C干燥2_8h， 所得淡黃色粉末即蘆丁包合物。上述(5)步驟中沉淀用IOml水洗3次。上述β -環(huán)糊精衍生物包括羥乙基β -環(huán)糊精、羥丙基β -環(huán)糊精等。本發(fā)明采用的球磨技術(shù)能使蘆丁、β-環(huán)糊精或其衍生物與球磨機(jī)瓷珠及瓷瓶壁之間產(chǎn)生強(qiáng)大的摩擦力，可將蘆丁與環(huán)糊精及其衍生物粉碎至微粉級，從而增加了它們相互間的接觸面積，利于包合物的形成；此外，摩擦引起蘆丁與β-環(huán)糊精或其衍生物互相擠壓與融合，所產(chǎn)生的熱量為藥物與載體間氫鍵與范德華力的形成提供了能量，這可進(jìn)一步促進(jìn)包合物的形成，因此本發(fā)明方法能大大縮短包合物的形成時間。蘆丁自身的溶解度為0. M9mg/ml，采用本發(fā)明方法制備的蘆丁包合物溶解度達(dá)到 0. 55mg/ml以上，與傳統(tǒng)制備方法獲得的包合物溶解度相當(dāng)，溶解度較蘆丁本身提高了 1倍以上。綜上所述，本發(fā)明與現(xiàn)有制備方法相比，具有簡便、快速的優(yōu)點(diǎn)，可在池內(nèi)形成包合物，大大縮短了制備時間，提高了生產(chǎn)效率。下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不僅限于此。


圖1為實(shí)施例1中蘆丁的差示掃描量熱圖。圖2為實(shí)施例1中β-環(huán)糊精的差示掃描量熱圖。圖3為實(shí)施例1中蘆丁與β -環(huán)糊精物理混合物的差示掃描量熱圖。圖4為實(shí)施例1中蘆丁包合物的差示掃描量熱圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(1)取球磨機(jī)用瓷瓶，倒入瓷珠，瓷珠用量占瓷瓶容積1/4-1/2，啟動球磨機(jī)，調(diào)整瓷珠數(shù)量，使其可在瓷瓶中做拋物線型運(yùn)動；(2)取β-環(huán)糊精10g，置容器中，加水50ml，制成β -環(huán)糊精飽和溶液，加熱使澄清；(3)稱取蘆丁 2g，置另一容器中，加入IOml甲醇，加熱使蘆丁溶解；(4)將( 步驟所得的β-環(huán)糊精溶液快速倒入蘆丁溶液中，混勻后倒入瓷瓶中， 然后以150r/min的轉(zhuǎn)速球磨2h，再置于4°C下冷藏16h ；(5)將(4)步驟所得混合液進(jìn)行抽濾，沉淀用IOml水洗3次后，置于50_80°C干燥他，所得淡黃色粉末即蘆丁 β-環(huán)糊精包合物。以包入環(huán)糊精的蘆丁量與蘆丁加入量相比計算包封率，此法包封率為95 %，蘆丁包合物的溶解度為0. 56mg/ml。進(jìn)一步使用差示掃描量熱法驗(yàn)證了蘆丁包合物的形成，如圖1、圖2、圖3、圖4所示。圖1為蘆丁的差示掃描量熱圖，圖2為β -環(huán)糊精的差示掃描量熱圖，圖3為蘆丁與β -環(huán)糊精物理混合物的差示掃描量熱圖，圖4為蘆丁包合物的差示掃描量熱圖。比較圖3 與圖4，可知圖4的峰型較物理混合物發(fā)生了變化，圖4的a、b峰均發(fā)生了右移，a峰減小， 而b峰明顯增大，表明蘆丁與環(huán)糊精間發(fā)生了相互作用，形成了包合物。實(shí)施例2(1)取球磨機(jī)用瓷瓶，倒入瓷珠，瓷珠用量占瓷瓶容積1/4-1/2，啟動球磨機(jī)，調(diào)整瓷珠數(shù)量，使其可在瓷瓶中做拋物線型運(yùn)動；(2)取β-環(huán)糊精10g，置容器中，加水50ml，制成β -環(huán)糊精飽和溶液，加熱使澄清；(3)稱取蘆丁 lg，置另一容器中，加入IOml甲醇，加熱使蘆丁溶解；(4)將(2)步驟所得的β -環(huán)糊精溶液快速倒入蘆丁溶液中，混勻后倒入瓷瓶中， 然后以60r/min的轉(zhuǎn)速球磨lh，再置于4°C下冷藏16h ；(5)將(4)步驟所得混合液進(jìn)行抽濾，沉淀用IOml水洗3次后，置于50_80°C干燥他，所得淡黃色粉末即蘆丁 β-環(huán)糊精包合物。以包入環(huán)糊精的蘆丁量與蘆丁加入量相比計算包封率，此法包封率為96 %，蘆丁包合物的溶解度為0. 62mg/ml。實(shí)施例3(1)取球磨機(jī)用瓷瓶，倒入瓷珠，瓷珠用量占瓷瓶容積1/4-1/2，啟動球磨機(jī)，調(diào)整瓷珠數(shù)量，使其可在瓷瓶中做拋物線型運(yùn)動；(2)取β-環(huán)糊精10g，置容器中，加水50ml，制成β -環(huán)糊精飽和溶液，加熱使澄清；(3)稱取蘆丁 lg，置另一容器中，加入IOml甲醇，加熱使蘆丁溶解；(4)將( 步驟所得的β-環(huán)糊精溶液快速倒入蘆丁溶液中，混勻后倒入瓷瓶中， 然后以95r/min的轉(zhuǎn)速球磨0. 5h，再置于4°C下冷藏16h ；(5)將(4)步驟所得混合液進(jìn)行抽濾，沉淀用IOml水洗3次后，置于50_80°C干燥他，所得淡黃色粉末即蘆丁 β-環(huán)糊精包合物。以包入環(huán)糊精的蘆丁量與蘆丁加入量相比計算包封率，此法包封率為94%，蘆丁包合物的溶解度為0. 56mg/ml。實(shí)施例4(1)取球磨機(jī)用瓷瓶，倒入瓷珠，瓷珠用量占瓷瓶容積1/4-1/2，啟動球磨機(jī)，調(diào)整瓷珠數(shù)量，使其可在瓷瓶中做拋物線型運(yùn)動；(2)取羥乙基β -環(huán)糊精10g，置容器中，加水50ml，制成羥乙基β -環(huán)糊精飽和溶液，加熱使澄清；(3)稱取蘆丁 lg，置另一容器中，加入IOml甲醇，加熱使蘆丁溶解；(4)將( 步驟所得的羥乙基β -環(huán)糊精溶液快速倒入蘆丁溶液中，混勻后倒入瓷瓶中，然后以65r/min的轉(zhuǎn)速球磨0. 5h，再置于4°C下冷藏16h ；(5)將(4)步驟所得混合液進(jìn)行抽濾，沉淀用IOml水洗3次后，置于50_80°C干燥他，所得淡黃色粉末即蘆丁羥乙基環(huán)糊精包合物。以包入羥乙基β -環(huán)糊精的蘆丁量與蘆丁加入量相比計算包封率，此法包封率為 95%，蘆丁包合物的溶解度為0. 55mg/ml。
權(quán)利要求
1.一種快速制備蘆丁包合物的方法，其特征在于包括如下步驟(1)取球磨機(jī)用瓷瓶，倒入瓷珠，瓷珠用量占瓷瓶容積1/4-1/2，啟動球磨機(jī)，調(diào)整瓷珠數(shù)量，使其可在瓷瓶中做拋物線型運(yùn)動；(2)取β-環(huán)糊精或其衍生物，置容器中，加水制成β -環(huán)糊精或其衍生物的飽和溶液， 加熱使澄清；(3)按每毫升環(huán)糊精或其衍生物的飽和溶液加10-50毫克蘆丁稱取蘆丁，置另一容器中，加入甲醇，加熱使蘆丁溶解；(4)將( 步驟所得的環(huán)糊精或其衍生物溶液快速倒入蘆丁溶液中，混勻后倒入瓷瓶中，然后以30-200r/min的轉(zhuǎn)速球磨0. 5_2h，再置于4°C下冷藏4_48h ；(5)將(4)步驟所得混合液進(jìn)行抽濾，沉淀用水洗3次后，置于50-80°C干燥2- ，所得淡黃色粉末即蘆丁包合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的快速制備蘆丁包合物的方法，其特征在于( 步驟中沉淀用 IOml水洗3次。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種快速制備蘆丁包合物的方法，該方法采用球磨技術(shù)制備蘆丁包合物，使包合物的形成時間減少至2h，大大縮短了制備時間，提高了工作效率。其步驟主要包括在室溫下將β-環(huán)糊精或其衍生物制成飽和溶液，該溶液加熱可變澄清→按每毫升β-環(huán)糊精或其衍生物的飽和溶液加10-50毫克蘆丁稱取蘆丁，用適量甲醇加熱溶解→將蘆丁溶液快速倒入β-環(huán)糊精或其衍生物溶液中，混勻，倒入球磨機(jī)中，以30-200r/min的轉(zhuǎn)速球磨0.5-2h后冷藏→抽濾、干燥處理，即制得淡黃色粉末狀蘆丁包合物。所制備的包合物溶解度在0.55mg/ml以上，較蘆丁自身溶解度增加1倍多，有利于改善蘆丁口服的生物利用度，增強(qiáng)治療效果。
文檔編號A61K31/7048GK102343100SQ20111031228
公開日2012年2月8日 申請日期2011年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月15日
發(fā)明者劉嵬, 姚倩, 茍小軍, 郭曉強(qiáng), 顏軍 申請人:成都大學(xué)