專利名稱：2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物，及其藥學上可接受的鹽、水合物，和以該衍生物為活性成分的藥物組合物，以及在制備組蛋白去乙?；敢种苿┘捌溆糜谥委熀?或預防癌癥中的用途。
背景技術：
表觀遺傳研究正成為人類攻克腫瘤的希望。表觀遺傳改變多發(fā)生在腫瘤發(fā)生的早期，此時腫瘤細胞尚未對人體造成實質(zhì)性損害，此時進行干預，很有可能將其扼殺在搖籃里。另外，相比遺傳修飾幾乎是不可能逆轉(zhuǎn)而言，表觀遺傳修飾異常可以逆轉(zhuǎn)，使腫瘤細胞恢復為正常狀態(tài)。因而，表觀遺傳研究具有更為廣闊的應用前景。組蛋白修飾是表觀遺傳修飾的一種重要方式，人類絕大多數(shù)腫瘤細胞都存在組蛋白修飾異常，這種異常能引起抑癌基因沉默致使腫瘤形成。組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase, HDAC)是一個包含多個成員的酶家族，目前已知有18種亞型，按其種系及與酵母同源性不同分為以下四類與酵母Rpd3，HOSl，HOS2同源的I類，包括HDAC1、2、3、8 ；與酵母Hdal，Hos3同源的IIa類包括HDAC4、5、7、9，IIb類包括HDAC6、10 ；與酵母Sir2同源的III類，包括SIRT廣SIRT7 ；與I和II類HDAC都有部分同源性，但其種系不同的IV類， 有HDAC11。其中I、II、IV類為經(jīng)典的Si2+依賴的HDACs，而第III類屬于Sirtuin家族， 為NAD+依賴的HDACs。研究表明，第I和II類HDACs能夠抑制腫瘤細胞分化和凋亡、促進腫瘤細胞增殖等，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，以HDACs為靶點的抑制劑研究已成為抗腫瘤藥物研究的熱點之一。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitor，HDACi)是開發(fā)新型抗腫瘤藥物的一個有效策略。目前為止，已有兩種HDACi上市，即伏立諾他和Romid印sin， 臨床上用于治療皮膚T細胞淋巴瘤，同時有多種HDACi正在進行臨床或臨床前研究，表現(xiàn)出了良好的療效。本發(fā)明在參考文獻的基礎上，設計并合成了一系列2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物，體外抗腫瘤活性測試結果表明，其具有良好的抗腫瘤活性，并表現(xiàn)出優(yōu)異的 HDAC抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物的制備方法，及其作為組蛋白去乙?；敢种苿┰陬A防和/或治療腫瘤中的應用。本發(fā)明涉及通式I所示的衍生物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽、水合物
權利要求
1.如通式I的2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類衍生物及其立體異構體，
2.根據(jù)權利要求1所述的通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個或多個如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； η=0-1 ；W1和W2之一為H，另一個為Χ-Υ-& ； X 為 NH,；Y 為、0、N、J—_—；R2為(C1-C4)烷基、C6-C10芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-4個選自 N、0或S的雜原子；芳基及雜芳基上可以被1-3個相同或不同的札取代。
3.根據(jù)權利要求2所述的通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個或多個如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； n=0 ；W1和W2其中之一為H，另一個為X-Y-& ； X為...i— ；Y分別獨立的選自和0 ； & S(C1-C4)烷基。
4.根據(jù)權利要求1所述的通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個或多個如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； n=l-5 ；W1和W2相同或不同，分別獨立的選自H、X-Y-R2 ； X為—；Y為0或N ；R2為C1-C4烷基、C6-Cltl芳基、5-10元雜芳基，其中，所述雜芳基可以含有1-4個選自N、 0或S的雜原子；芳基及雜芳基上可以被1-3個相同或不同的Ii1取代。
5.根據(jù)權利要求4所述通式I的衍生物，其特征在于R1為任選一個或多個如下取代基氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、鹵代(C1-C4)烷基、鹵代 (C1-C4)烷氧基； n=l-5 ；W1和W2相同或不同，分別獨立的選自H、X-Y-R2 ； X為；Y為0或N;R2為苯基、噻唑基，其中，芳基及噻唑基上可以被1-3個相同或不同的R1取代。
6.根據(jù)權利要求1所述通式I的衍生物，其立體異構體和其藥學上可接受的鹽、水合物，其特征在于，所述化合物優(yōu)選({E) -N- ,- (3-溴-4-羥苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草酰基)胱胺； ({E) -N- ,- (3-甲氧基-4-羥苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲氧苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-乙氧草?；?胱胺； m-NH 4-亞甲二氧苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (2, 4- 二氯苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (3-羥基-4-甲氧苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (4-異丙苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-乙氧草?；?胱胺； ({E) -N- ,- (3-溴-4-羥苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-叔丁氧羰基)胱胺； ({E) -N- ,- (2, 4- 二氯苯基)-2-羥亞胺丙酰基-N，-叔丁氧羰基)胱胺； ({E) -N- ,- (4-甲氧苯基)-2-羥亞胺丙?；?N，-叔丁氧羰基)胱胺； {E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-羥基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺；{E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺；{E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺； {E) -6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-異丙苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基己酰胺； {E) -5- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基戊酰胺； (幻-6-( 0-(2-(羥亞胺)-3-(3-三氟甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基苯基己酰胺；(β) -5- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)-N-苯基戊酰胺； (幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-甲氧基-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-羥基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV， - 二(苯基)丙二酰胺； (幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(4-甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3- -甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(4-異丙苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3- -甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；{E) -2- (6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (2, 4- 二氯苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)-N,-二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3-(4-甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3-(3-羥基-4-甲氧苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，二(苯基)丙二酰胺；(幻-2-(5-((242-(羥亞胺)-3-(3-三氟甲苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)tV，-二(苯基)丙二酰胺；(B) -2- (6- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-氯苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)-N, N，-二 (苯基)丙二酰胺；(幻-2-(6-((242-(羥亞胺)-3-(3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)己基)tV， N，- 二甲苯基)丙二酰胺；{E) -2- (5- ((2- (2-(羥亞胺)-3- (3-溴-4-羥苯基)丙酰胺)乙基)二硫基)戊基)-N,二(苯基)丙二酰胺。
7.—種藥物組合物，其特征在于包含權利要求1-6中任何一項的衍生物及其立體異構體、藥物上可接受的鹽和水合物，以及藥學上可接受的賦型劑。
8.權利要求1-6中任何一項的衍生物及其立體異構體和其藥物上可接受的鹽和水合物在制備與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_相關的疾病藥物中的應用。
9.權利要求1-6中任何一項的衍生物及其立體異構體和其藥學上可接受的鹽、水合物在制備治療和/或預防各種癌癥藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-羥亞胺苯丙酰胺基乙二硫基類組蛋白去乙?；敢种苿┡c其制備方法及應用。所述化合物具有通式I的結構，以(E)-3-(取代苯基)-2-(羥亞胺基)-N-(2-巰乙基)丙酰胺、5(6)-巰基-N-苯基戊(己)酰胺、2-(5(6)-巰戊(己)基)-N,N’-雙((取代)苯基)丙二酰胺，N-乙氧草?；?叔丁氧羰基)-2-巰基乙胺等為中間體制備。本發(fā)明提供了一類潛效的組蛋白去乙?；敢种苿?，用于制備與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_相關疾病中的應用，以及在制備治療和/或預防癌癥藥物中的應用。
文檔編號A61K31/27GK102503869SQ201110318338
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月19日 優(yōu)先權日2011年10月19日
發(fā)明者劉丹, 孫得洋, 景永奎, 李曉靜, 楊千姣, 趙臨襄, 趙璇 申請人:沈陽藥科大學