專利名稱：控釋制劑和相關(guān)方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及控釋(controlled release) 口服劑量制劑(口服劑型，oral dosage formulation)和使用其治療對象各種醫(yī)學病癥的方法。因此，本發(fā)明涉及化學、藥學、醫(yī)學和其他健康科學領域。
背景技術(shù)：
組合藥物療法已作為用于藥理學處理(addressing)存在多個癥狀的病癥，或用于提供更大程度地減輕單一癥狀而不用超劑量的機制使用多年。一種用于處理多種癥狀的典型組合療法的例子可見于許多非處方感冒和流感藥物。這類藥物往往結(jié)合鼻粘膜充血消除藥——如偽麻黃堿——與鎮(zhèn)咳劑——如右美沙芬HBr——以及鎮(zhèn)痛/解熱劑——如對乙
酰氨基酚。疼痛是單一癥狀一個例子，其可用組合療法治療，以避免超劑量或至少盡量減少單一鎮(zhèn)痛劑的總劑量，從而有可能避免或減少不良反應。急性疼痛，往往為創(chuàng)傷事件的結(jié)果，可以使用短效鎮(zhèn)痛劑如阿片樣物質(zhì)的劑量有效治療。但是，慢性疼痛，由于其發(fā)生頻率和/或持續(xù)存在，需要短效鎮(zhèn)痛劑的多倍日劑量，或更長效的鎮(zhèn)痛劑制劑，以獲得有效治療。實際上，長效或“緩釋(sustained release) ”制劑被發(fā)現(xiàn)有希望治療許多慢性病癥，如慢性疼痛，否則這些慢性病癥將需要不便的多倍日劑量。但是，口服劑量緩釋制劑往往具有復雜的設計；并且，雖然對許多單一藥物療法有效，但當試圖配制組合藥物療法時， 可能存在許多挑戰(zhàn)。結(jié)果，對于設計和構(gòu)造簡單，能夠有效地以穩(wěn)定的方式容納多種活性劑，并能在持續(xù)的時期內(nèi)提供有效組合藥物療法的緩釋制劑，繼續(xù)在尋找。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供一種藥物片劑，其具有幾何構(gòu)造，當與具體組合物組合時，其規(guī)定包含在其內(nèi)的活性劑的釋放特性。在一方面，緩釋口服劑量藥物片劑可包括具有第一活性劑的第一層，其中第一層被置于兩個相鄰的控釋層之間，至少一個相鄰層包含至少一種第二活性劑。兩個相鄰層被如此排列，以使它們覆蓋部分的第一層。兩個相鄰層可以是分開的層，或者它們可以被連接成單連續(xù)層，這取決于口服劑型的整體構(gòu)造和幾何設計。在某些方面，這些幾何成形的藥物片劑可進一步使用具有或不具有部分的第一和/或第二活性劑的功能性和/或非功能性聚合物包衣?？深A期的是多種第一活性劑可通過本發(fā)明的口服制劑遞送。然而，在一方面，第一活性劑可以是阿片樣物質(zhì)激動劑。雖然任何阿片樣物質(zhì)激動劑可通過根據(jù)本發(fā)明多個方面的口服制劑遞送，但是非限制實例可包括阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、阿撲嗎啡、阿樸可待因、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、 環(huán)丙甲嗎喃醇(cyclorphen)、環(huán)丙諾啡、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxyaphetyl butyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮(二氫可待因酮， hydrocodone)、羥甲基嗎啡喃、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基嗎啡、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、 羥甲芬太尼、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、 苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈米特、propheptazine、二甲哌替啶、普羅法朵、丙哌利定、丙吡蘭、達而豐、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、替利定和它們的鹽、異構(gòu)體以及組合。類似地，可預期的是多種第二活性劑可與各種第一活性劑組合來施用。然而，在一方面，例如，第二活性劑可以是非麻醉性鎮(zhèn)痛劑。這些鎮(zhèn)痛劑是眾所周知的，并且可包括而不限于對乙酰氨基酚、阿司匹林、非留體抗炎藥、環(huán)氧化酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、GABA 受體激動劑、肌肉松弛劑以及它們的組合。在一個具體方面，第一活性劑可以是氫可酮，并且第二活性劑可以是對乙酰氨基酚。各種包衣也可被使用以給口服制劑提供附加的釋放性質(zhì)。例如，在一個方面，緩釋制劑可包括含有第三活性劑的速釋層(immediate release layer)，其中第三活性劑可以與第一活性劑和/或第二活性劑相同或不同。在一個具體方面，第一活性劑可以是氫可酮， 第二活性劑可以是對乙酰氨基酚，并且第三活性劑可以是氫可酮。在另一個方面，速釋層可以是包圍藥物片劑的速釋包衣。在本發(fā)明的另一個方面，可以提供緩釋藥物片劑，其包括第一層，其具有待被在一段持續(xù)時間內(nèi)釋放的第一活性劑；以及至少兩個相鄰層，其被配置為調(diào)節(jié)流體進入部分的第一層，從而控制第一活性劑在這段持續(xù)的時間從第一層釋放。相鄰層可包括至少一種待被在一段持續(xù)時間內(nèi)釋放的第二活性劑，其不同于第一活性劑。在一個具體方面，第一活性劑可以是氫可酮，并且第二活性劑可以是對乙酰氨基酚。在某些方面，例如，藥物制劑可以被配置以使所述第一層和所述至少兩個相鄰層提供的 Tmax氫可酮血清濃度發(fā)生在將片劑施用給對象后約3小時或更長時間。在另一個方面，藥物制劑也可以被配置以使所述第一層和所述至少兩個相鄰層提供的Tmax氫可酮血清濃度發(fā)生在將片劑施用給對象后約3小時至約8小時。在又一個方面，藥物制劑可進一步被配置以使所述第一層和所述至少兩個相鄰層提供的Tmax氫可酮血清濃度發(fā)生在將片劑施用給對象后約4小時至約8小時。在一個進一步的方面，藥物制劑可進一步被配置以使所述第一層和所述至少兩個相鄰層提供的Tmax氫可酮血清濃度發(fā)生在將片劑施用給對象后約4小時至約6小時?？刂扑巹┦┯玫母鞣N方法也被考慮作為本發(fā)明的一部分。例如，在一個方面，提供用于控制藥物從施用給對象的口服劑量制劑釋放的方法。這種方法可包括調(diào)節(jié)片劑中含有第一活性劑的層暴露于對象胃腸液，這通過將所述第一層置于具有至少一種第二活性劑的兩個相鄰控釋層之間實現(xiàn)。在本發(fā)明的另一個方面，當所述制劑暴露于醇時，提供限制活性劑從藥物制劑釋放加速的方法。這種方法可包括調(diào)節(jié)流體進入一部分的含有所述活性劑的第一層，這通過放置所述第一層與調(diào)節(jié)第一層暴露于醇的至少一個相鄰層相接觸實現(xiàn)。例如，所述第一層可以被置于兩個相鄰層之間，其中相鄰層控制流體進入大部分的第一層表面積。另外，在某些方面，相鄰層可含有至少一種第二活性劑。在本發(fā)明的又一個方面，提供藥物片劑，其限制醇誘導的活性劑加速釋放。這種方法可包括具有第一活性劑的第一層，所述第一層置于兩個相鄰層之間，其中至少一個相鄰層包括至少一種第二活性劑。另外，兩個相鄰層覆蓋一部分的第一層，以使在攝入后，在含有醇的環(huán)境中，通過兩個相鄰層限制醇類進入大部分的第一層表面積。在本發(fā)明的進一步方面，提供藥物片劑，其限制醇誘導的活性劑加速釋放。這種片劑可包括具有第一活性劑的第一層，所述第一層置于兩個相鄰層之間，其中至少一個相鄰層包括至少一種第二活性劑，并覆蓋一部分第一層。另外，這種片劑可提供第一活性劑進入體外溶液的釋放率在約1小時后為約30%至約50%，在約2小時后為約45%至約75%，和在約4小時后為約80%至約100%，其中體外溶液包括上至約40%的乙醇。在又進一步的方面，提供緩釋口服劑量藥物片劑，其包括包含第一活性劑的第一層，所述第一層置于兩個相鄰層之間，其至少一層包括至少一種第二活性劑。兩個相鄰層可覆蓋一部分所述第一層，以控制第一活性劑的釋放率在約1小時后為約30%至約45%，在約2小時后為約43%至約75%，和在約4小時后為約80%至約100%。附圖簡述

圖1是根據(jù)本發(fā)明一個實施方式的藥物片劑的截面圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明另一個實施方式的藥物片劑的截面圖。圖3是根據(jù)本發(fā)明又一個實施方式的藥物片劑的透視圖。圖4是根據(jù)本發(fā)明進一步實施方式提供的制造片劑的方法流程圖。圖5是根據(jù)本發(fā)明又進一步實施方式提供的數(shù)據(jù)的圖示。圖6是根據(jù)本發(fā)明另一個實施方式提供的數(shù)據(jù)的圖示。圖7是根據(jù)本發(fā)明又一個實施方式提供的數(shù)據(jù)的圖示。圖8是根據(jù)本發(fā)明進一步實施方式提供的數(shù)據(jù)的圖示。圖9是根據(jù)本發(fā)明進一步實施方式提供的數(shù)據(jù)的圖示。圖10是根據(jù)本發(fā)明又進一步實施方式提供的數(shù)據(jù)的圖示。關(guān)鍵術(shù)語定義在描述和要求保護本發(fā)明時，下列術(shù)語將按照下文闡述的定義使用。單數(shù)形式“一 (a) ”、“一 (an) ”、和“該(the) ”包括復數(shù)對象，除非上下文清楚地指明不同。因此，例如，對“一個(一種)藥物(a drug) ”的指代包括對一個(一種)或多個 (多種)這樣的藥物的指代，對“一個(一種)賦形劑(an excipient)”的指代包括對一個 (一種)或多個(多種)這樣的賦形劑的指代。如本文所用，術(shù)語“制劑”和“組合物”可以被互相替換使用，是指兩種或多種化合物、元素或分子的混合物。在一些方面，術(shù)語“制劑”和“組合物”可以用于指一種或多種活性劑和載體或其它賦形劑的混合物。如本文所用，“活性劑”、“生物活性劑”、“藥學上的活性劑”和“藥物”可以被互相替換使用，以指如此藥劑或物質(zhì)，當以有意義或有效量施用給對象時，其具有可測量的特定的或選擇的生理活性?？衫斫獾氖切g(shù)語“藥物(drug)”明確地包括在本定義中，因為許多藥物和藥物前體已知具有特定生理活性。這些技術(shù)術(shù)語在藥物學和醫(yī)學領域是為人熟知的。如本文所用，“第一活性劑”、“第二活性劑”和“第三活性劑”是指包括在根據(jù)本發(fā)明方面的制劑里的活性劑。應理解的是第二活性劑必須不同于第一活性劑。另外，第三活性劑可以與第一和第二活性劑都不同，或者第三活性劑可以與第一或第二活性劑之一相同。如本文所用，“之間(between) ”是指第一層位于一個區(qū)域內(nèi)，該區(qū)域在至少兩側(cè)與相鄰層連接。應理解的是第一層位于兩個相鄰層“之間”包括第一層與相鄰層直接接觸的那些情況以及第一層不與一個或更多個相鄰層直接接觸的那些情況。如本文所用，“控釋(controlled release) ”是指從立即藥物釋放改進的任何形式的藥物釋放?？蒯尩姆窍薅ㄐ詫嵗ň忈尅⒀舆t釋放、脈沖釋放等等。如本文所用，“對象”是指可以受益于施用本發(fā)明藥物組合物或方法的哺乳動物。 對象的實例包括人類，還可以包括其他動物如馬、豬、牛、狗、貓、兔、和水棲哺乳動物。如在此所用的，“血液水平”可與術(shù)語如血液血漿濃度、血漿水平、血漿濃度、血清水平、血清濃度、血清血水平、血清血濃度等術(shù)語互換使用。如本文所用，“ 口服劑型，，及類似是指準備通過口服施用途徑施用給對象的制劑。 已知口服劑型的例子包括但不限于片劑、膠囊、小膠囊、粉劑、丸劑、顆粒劑等。這種制劑還包括多層片劑，其中指定層可代表不同藥物。在某些方面，粉劑、丸劑和顆粒劑可以用適合的聚合物或常規(guī)包衣材料包衣，以獲得例如，在胃腸道內(nèi)更好的穩(wěn)定性或獲得所期望的釋放率。而且，含有粉劑、丸劑或顆粒劑的膠囊可進一步被包衣。片劑和小膠囊可以有劃紋以便劑量分割。可選地，本發(fā)明的劑型可以是單位劑型，其中該劑型意圖在每次施用遞送一次治療劑量。如本文所用，“有效量”或“治療有效量”的藥物是指無毒但足夠量的藥物，以便在治療已知該藥物對其有效的病癥中達到治療效果?？梢岳斫獾氖嵌喾N生物學因素可以影響物質(zhì)完成其意圖任務的能力。因此，在一些情況下，“有效量”或“治療有效量”可以取決于這樣的生物學因素。進一步地，盡管治療效果的實現(xiàn)可以由醫(yī)師或其他有資格的醫(yī)務人員使用本領域已知的評價方法測定，但是公認的是對治療的個體變化和反應可以使治療效應的實現(xiàn)帶有某些主觀判斷。有效量的確定在藥學和醫(yī)學領域的普通技能之內(nèi)。見例如 Meiner 禾口 Tonascia,"Clinical Trials :Design,Conduct,and Analysis,，，Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986)，其并入本文作為參考。如本文所用，“藥學上可接受的載體”和“載體”可交換使用，是指任何惰性的和藥學上可接受的物質(zhì)，其基本上沒有生物學活性并且構(gòu)成制劑的大部分。術(shù)語“混合的”指藥物和/或其他成分可以被溶解、分散或懸浮在載體中。在某些情況下，藥物可均一地混合在載體中。如本文所用，術(shù)語“基本上”是指作用、特性、性質(zhì)、狀態(tài)、結(jié)構(gòu)、項目(item)或結(jié)果完全或接近完全的范圍或程度。例如，物體被“基本上”封閉意思是物體被完全或者接近完全的封閉。在某些情況下，偏離絕對完全的精確可允許程度取決于具體上下文。然而，一般而言，接近完全將使得具有相同的全部結(jié)果，如同獲得絕對和全部的完成一樣。當用于否定意義時，“基本上”的使用同等適用，是指完全或接近完全缺乏作用、特性、性質(zhì)、狀態(tài)、結(jié)構(gòu)、 項目或結(jié)果。例如，“基本上不含”顆粒的組合物將完全缺乏顆粒，或者如此接近完全缺乏顆粒以至于效果如同完全缺乏顆粒。換言之，“基本上不含”一種成分或要素的組合物實際上仍可以含有這些項目，只要它們沒有可檢測到的效果。如本文所用，術(shù)語“約”用于通過規(guī)定給定值可以“略微大于”或“略微小于”端點來提供數(shù)值范圍端點的靈活性。如本文所用，為方便起見，多個項目、結(jié)構(gòu)要素、組成要素、和/或物質(zhì)可以在共同列表中出現(xiàn)。但是，這些列表應被解釋為，如同列表中的每一成員被單獨確認為單獨的和唯一的成員。因此，在沒有指明相反的情況下，這樣的列表中的單個成員都不應僅僅根據(jù)出現(xiàn)在共同的組中而被解釋為，是同一列表中任何其它成員的事實上的等價物。在本文中，濃度、量和其它數(shù)值數(shù)據(jù)可以以范圍的形式表示或提出?？梢岳斫猓褂眠@種范圍形式僅僅是為了方便和簡潔，因此，其應該被靈活地解釋為，不僅包括明確陳述為范圍界限的數(shù)值，還包括包含在該范圍內(nèi)的所有單個數(shù)值或子范圍，如同每個數(shù)值和子范圍被明確陳述一樣。作為示例，“約1到約5”的數(shù)值范圍應該被解釋為，不僅包括明確陳述的約1到約5的數(shù)值，也包括在指定范圍內(nèi)的各個數(shù)值和子范圍。因此，在這個數(shù)值范圍內(nèi)包括單個值如2、3和4，以及子范圍如1-3、2-4、和3-5等，以及單獨地1、2、3、4和5。相同的原則適用于僅陳述作為最小值或最大值的一個數(shù)值的范圍。而且，不論所述的范圍或特性的寬度如何，這種解釋都適用。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于施用兩種或兩種以上活性劑的口服劑型，至少一種活性劑在延長或持續(xù)的時間段被施用。在某些方面，這些口服劑型可具有含有不同活性劑的多個藥物層。 活性劑從口服劑型的藥物層的釋放率通常依賴于暴露于胃腸道水環(huán)境的藥物層的表面積比例。這對于具有可膨脹/可侵蝕基質(zhì)的藥物層是特別確切的，其中當基質(zhì)由于水環(huán)境而膨脹(即水合)和侵蝕時，活性劑被釋放。通過物理控制藥物層的一部分表面積暴露于胃腸環(huán)境，例如，通過用含有另一種藥物的層覆蓋它，被覆蓋層的侵蝕和/或膨脹速率可被控制，并且因此，包含在其中的藥物釋放可被控制。換言之，在被覆蓋層中藥物的釋放率與該層暴露表面積的量成比例。因此，如果被暴露表面積的量保持不變，那么從被覆蓋層的藥物釋放率保持相對不變。因此，通過控制含有藥物的層被暴露的表面積，藥物的釋放率可被控制。隨著控制層或多層膨脹，水合層內(nèi)藥物擴散增加，用于釋放的表面積增加，并且隨著層侵蝕，藥物的擴散距離降低。隨著進一步侵蝕，藥物層隨后被直接暴露于水環(huán)境的表面積也有效增加。因此，這些組合效果可增加包含在被覆蓋層的活性劑的釋放。包含在相鄰層內(nèi)的任何第二活性劑可在下面的藥物層主要部分暴露之前和期間釋放，因此可獲得有效組合療法。本發(fā)明的藥物組合物被設計為提供組合藥物療法，這通過包括分開的藥物層實現(xiàn)，所述藥物層被排列以提供包含在組合物中的至少一種活性劑的緩釋。現(xiàn)參考圖1，顯示了本發(fā)明的一個方面，其中藥物片劑10可包括含有第一活性劑的第一層12。所述第一層 12被進一步置于含有至少一種第二活性劑的兩個相鄰層14之間。通過安排兩個相鄰層14 覆蓋第一層12的一部分，抑制水流體免于直接接觸所述第一層12的被覆蓋部分16，直到它們通過相鄰層14的侵蝕或膨脹被暴露于水環(huán)境。應注意的是這種暴露可以或可以不在第一層所有表面積同時發(fā)生。類似地，當這些層借助水流體膨脹時，有效暴露和隨后的從第一層被覆蓋面積釋放第一活性劑可先于相鄰層完全侵蝕發(fā)生。還應注意的是每個相鄰層不是必需以相同的速率膨脹或侵蝕，因此第一活性劑可以從一個封閉或阻礙的表面比從另一個表面更快的釋放。在一個實施方式中，意圖是兩個相鄰層14僅覆蓋第一層12的一部分表面積，因此制劑可包含未覆蓋的部分18。這樣，在暴露于水環(huán)境的同時，第一活性劑可以從未覆蓋部分18開始釋放。在某些方面，意圖是第一活性劑可在相鄰層14侵蝕之前主要通過片劑未覆蓋部分18釋放。這種構(gòu)造可允許第一層12暴露的表面積保持不變，并且因此可能接近不變并且近于零級的釋放。在其他方面，第一活性劑從未覆蓋部分18的釋放可以以相對穩(wěn)定的速率發(fā)生，直至被覆蓋部分16暴露，此后第一活性劑的釋放率相對于第一層12被暴露的表面積的比例增加。另外，相鄰層14的每個可含有相同的第二活性劑，或者它們每個可含有不同的活性劑。可以包括在相鄰層內(nèi)的活性劑的非限定性實例在本文被進一步描述。進一步，藥物組合物可進一步包括外部包衣，如本文所述。外部包衣可包含與第一或第二活性劑相同或者與第一和第二活性劑不同的活性劑。本發(fā)明的藥物組合物可包括至少兩種活性劑和至少一種藥學上可接受的載體?；钚詣┖退帉W上可接受的載體被安排至第一層和至少兩個相鄰層，如所述。在某些方面，組合物還可包括至少一種藥學上可接受的賦形劑。藥物組合物還可以多種形狀提供，包括圓形、 橢圓、長方形、三角形、多邊形、正方形等。組合物還可被制造成各種大小。在一方面，片劑可具有的大小為從約0. 1英寸至約1. 2英寸。在另一個方面，片劑可具有的大小范圍為從約0. 2英寸至約1. 0英寸。在還另一個方面，片劑可具有的大小范圍為從約0. 4至約0. 8 英寸。各種小膠囊的大小也是可預期的。在一方面，例如，小膠囊可以是寬度從約0.1英寸至約0. 6英寸，并且長度從約0. 2英寸至約1. 2英寸。在另一個方面，小膠囊可以是寬度從約0. 2英寸至約0. 4英寸，并且長度從約0. 6英寸至約0. 9英寸。另外，所述各層可以是可用于藥物制劑的任何厚度。例如，在一個方面，第一層或相鄰層之一可具有的厚度為從約0. 05英寸至約0. 5英寸。在另一個方面，第一層或相鄰層之一可具有的厚度為從約0. 05英寸至約0. 3英寸。在還另一個方面，第一層或相鄰層之一可具有的厚度為從約0. 075英寸至約0. 125英寸。眾多不同的第一層構(gòu)造是可預期的。因此，所述第一層可被配置以釋放具有各種釋放曲線的第一活性劑。攝入后，從第一層的釋放將被限定于暴露的表面積，即那些沒有被相鄰層阻礙的區(qū)域。因此，第一活性劑從第一層的初始釋放率依賴于具體口服劑型中第一層暴露的表面積比例以及由于流體吸收的該層的水合特性。隨著相鄰層開始降解和/或膨脹，流體開始接觸第一層封閉的表面積，并且第一活性劑的釋放率將以與被暴露的表面積成比例地加速。但是，通過利用第一層內(nèi)的延長釋放材料，第一活性劑的釋放特性可以被進一步改變。因此，第一活性劑的釋放率可被控制，首先通過相鄰層的阻礙作用，其次通過包含基質(zhì)的第一層的緩釋性質(zhì)、侵蝕率和第一活性劑的溶解性。雖然可以實現(xiàn)各種釋放曲線，但是在一個方面，第一活性劑從制劑的釋放可以與相對的恒速發(fā)生。這種不變的釋放率可以通過利用制劑內(nèi)的相鄰層來實現(xiàn)，所述相鄰層在第一活性劑的大部分釋放期間保持完整。這種制劑可維持相對不變的釋放率，并且在某些方面，在大部分釋放期間，第一層僅在外周邊緣周圍暴露。通過排列特定表面形狀的多個藥物層，各種活性劑可從口服制劑以緩釋方式釋放，其依賴于層的相對定向。如前所述，這可以通過安排特定層覆蓋另一層來完成，因此在攝入后最小化被覆蓋層的水暴露。因此，具有不同釋放曲線的多種活性劑可在同一藥物制劑中提供。這可對意圖是協(xié)力作用的那些藥物組合特別有效，不論是否協(xié)同增強。除第一層和相鄰層的相對物理定向外，每種類型層的侵蝕率可有助于藥物組合的釋放曲線。例如，通過將相鄰層配置為更緩慢地侵蝕，藥物組合物提供更長的Tmax，因此延長第一活性劑的緩釋?？蛇x地，通過將相鄰層配置為更迅速地侵蝕，藥物組合物提供更短的 Tmax，因此降低第一活性劑的緩釋。類似地，可利用相鄰層的侵蝕率以降低或延長第二活性劑和第一活性劑的釋放。可以選擇第一層和相鄰層的相對侵蝕率以提供具體的釋放曲線。例如，在一個方面，第一層和相鄰層的侵蝕率可以相同。在另一個方面，相鄰層可以以比第一層高的速率侵蝕。在還另一個方面，相鄰層可以以比第一層低的速率侵蝕。另外，可預期的是相鄰層可以以彼此不同的速率侵蝕。例如，在一個方面，相鄰層的每層可以以高于第一層侵蝕率的不同速率侵蝕。在另一個方面，相鄰層的每層可以以低于第一層侵蝕率的不同速率侵蝕。在還另一個方面，相鄰層的每層可以以不同速率侵蝕，一個高于第一層侵蝕率，一個低于第一層侵蝕率。在一個進一步的方面，一層相鄰層可以以與第一層相同的速率侵蝕，一層相鄰層可以以與第一層不同的速率侵蝕。當各層水合時，經(jīng)侵蝕和擴散藥物釋放通過各自水合的層發(fā)生。在水合層內(nèi)水合程度和各自藥物的溶解性影響藥物釋放。因此，第一和第二活性劑的釋放率還可被每種活性劑的溶解性影響。活性劑如何適當?shù)厝芙庥谖改c道水環(huán)境是決定緩釋時間過程的一個因素。另外，第二活性劑的溶解性決定了第一層被阻礙的部分多快地暴露，因此在某種程度上決定兩種活性劑釋放的時間過程。因此，各種因素，例如第一層和相鄰層的相關(guān)空間關(guān)系、層的水合和侵蝕率、層的壓縮水平和活性劑的溶解性，可決定第一和第二活性劑釋放的持續(xù)時間。第一活性劑緩釋的各種持續(xù)時間是可預期的。例如，在一個方面，藥物組合物可提供第一活性劑釋放至少4 小時。在另一個方面，藥物組合物可提供第一活性劑釋放至少8小時。在還另一個方面，藥物組合物可提供第一活性劑釋放至少12小時。在一個進一步的方面，藥物組合物可提供第一活性劑釋放至少M小時。在一個還進一步的方面，藥物組合物可提供第一活性劑釋放至少36小時。如已描述的，在本發(fā)明各種方面中，第二活性劑可以提供為緩釋。同樣地，寬范圍的釋放特性是可預期的。例如，在一個方面，藥物組合物可提供第二活性劑釋放至少3小時。在另一個方面，藥物組合物可提供第二活性劑釋放至少6小時。在還另一個方面，藥物組合物可提供第二活性劑釋放至少12小時。在一個進一步的方面，藥物組合物可提供第二活性劑釋放至少18小時。如已描述的，本發(fā)明藥物組合物的相鄰層可用于物理上阻礙流體到達部分的第一層，從而控制第一活性劑可從其釋放的表面積。相鄰層可被選擇以便在不同持續(xù)時間內(nèi)侵蝕。因此，相鄰層可以被設計以在攝入口服劑型后，影響第一活性劑在特定持續(xù)時間的緩釋率，在此期間隨著層侵蝕，相鄰層可釋放至少一種第二活性劑。相鄰層的多種構(gòu)造是可預期的，以釋放至少一種第二活性劑并提供給對第一層足夠的阻礙以影響從那里緩釋第一活性劑。相鄰層的侵蝕率可以是進一步改變，這通過在其中包含緩釋材料或通過包含材料以允許相鄰層更快速的侵蝕來實現(xiàn)。
本文公開的口服制劑和各種層可以由本領域普通技術(shù)人員已知的任何方法形成， 如壓縮、模制等，條件是制劑被構(gòu)建以具有根據(jù)本發(fā)明各種方面的、帶有相關(guān)表面形狀的層。用于制備口服固體劑型的一般方法可在上文Remington的第45章中找到，其并入本文作為參考?？深A期的是多種活性劑可從根據(jù)本發(fā)明方面的緩釋口服制劑遞送。因此，制劑不限于具體種類，但可包括至少兩種活性劑的任何組合，所述活性劑可被在延長的時間段遞送?？深A期的是活性劑組合可具有相關(guān)或不相關(guān)的作用。在某些情況下，活性劑組合的作用可以是協(xié)同增強。本領域普通技術(shù)人員已知的任何藥物組合可以通過根據(jù)本發(fā)明方面的口服劑量制劑一起遞送。藥物主要種類的例子可包括而不限于鎮(zhèn)痛劑、感冒和竇藥物、心臟藥物、血壓藥物、脂調(diào)節(jié)藥物、神經(jīng)化學物質(zhì)調(diào)質(zhì)(neurochemical modulator)——如5-羥色胺再攝取抑制劑、抗生素、抗病毒劑和可作為緩釋制劑有利施用的任何其他藥物。另外，各種活性劑的組合可以一起配制以提供根據(jù)本發(fā)明方面的有益的藥物組合物。這些組合的例子可包括而不限于多種鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)痛劑和抗炎劑、抗組胺劑和減充血劑、 鎮(zhèn)痛劑和抗組胺劑或減充血劑、鎮(zhèn)痛劑和退熱藥、麻醉性鎮(zhèn)痛劑和抗嘔吐劑、肌肉松弛劑和 GABA受體激動劑等等的組合?？赏ㄟ^緩釋遞送給對象提供益處的一類活性劑，包括鎮(zhèn)痛化合物。通常地，速釋鎮(zhèn)痛劑必須經(jīng)常服用，并在睡眠期間傾向于治療效果減少。由于降低給藥頻率和延長睡眠期， 緩釋鎮(zhèn)痛劑可以使對象高度受益。同樣地，至少兩種鎮(zhèn)痛劑的組合可根據(jù)本發(fā)明的方面施用，以提供延長的治療上疼痛緩解。在本發(fā)明的一個方面，口服制劑中的至少一種活性劑可包括阿片樣物質(zhì)激動劑。 阿片樣物質(zhì)激動劑的例子可包括而不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、阿撲嗎啡、阿樸可待因、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、 環(huán)丙甲嗎喃醇、環(huán)丙諾啡、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、 地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxyaphetyl butyrate、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、 乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、羥甲基嗎啡喃、氫嗎啡酮、羥哌替唆、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基嗎啡、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、羥甲芬太尼、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈米特、 propheptazine、二甲哌替啶、普羅法朵、丙哌利定、丙吡蘭、達而豐、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、替利定和它們的鹽或組合。各種阿片樣物質(zhì)激動劑可含有一個或多個不對稱中心，因此可產(chǎn)生對映體、非對映體和其他立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明還意圖包括所有這些可能的形式，以及它們外消旋和拆分形式和它們的混合物。當于此所述的化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱的中心時，除非另有指明，其意圖包括E和Z幾何異構(gòu)體。意圖是本發(fā)明也包括所有互變異構(gòu)體。在一方面，口服制劑可包括至少一種阿片樣物質(zhì)激動劑，例如氫可酮。氫可酮也可以作為鹽包括在制劑內(nèi)。適合的藥學上可接受的氫可酮鹽包括重酒石酸二氫可待因酮、重酒石酸二氫可待因酮水合物、鹽酸氫可酮(hydrocodone hydrochloride)、對甲苯磺酸氫可酮(hydrocodone p-toluenesulfonate)、磷酸氫可酮、氫可酮縮氨基硫脲、硫酸氫可酮、三氟乙酸氫可酮、氫可酮半五水合物、五氟丙酸氫可酮、氫可酮對硝基苯腙、氫可酮鄰甲基肟、 氫可酮縮氨基脲、氫溴酸氫可酮、粘酸氫可酮、油酸氫可酮、氫可酮磷酸氫鹽(hydrocodone phosphate dibasic)、氫可酮磷酸二氫鹽、氫可酮無機鹽、氫可酮有機鹽、醋酸氫可酮三水合物、二(七氟丁酸)氫可酮、二(甲基氨基甲酸)氫可酮、二(五氟丙酸)氫可酮、二(吡啶羧酸)氫可酮、二(三氟乙酸)氫可酮、鹽酸氫可酮(hydrocodone chlorhydrate)和硫酸氫可酮五水合物。在一個具體方面，阿片樣物質(zhì)激動劑可以是重酒石酸二氫可待因酮。使用任何緩釋阿片樣物質(zhì)激動劑制劑可能出現(xiàn)一個潛在的問題是藥物濫用。通過壓碎或咀嚼意圖用于緩釋的口服制劑，可立即釋放較高濃度的阿片樣物質(zhì)激動劑。為了排除這種活性，隔離的阿片樣物質(zhì)拮抗劑可以包括在制劑中。當這種片劑被壓碎或咀嚼時，阿片樣物質(zhì)拮抗劑與阿片樣物質(zhì)激動劑一起釋放，以競爭對象中的阿片樣物質(zhì)受體，從而降低激動劑的影響。阿片樣物質(zhì)拮抗劑的例子包括但不限于納曲酮、納洛酮、納美芬、 甲基納曲酮、納洛酮甲碘化物、烯丙嗎啡、納洛胼、nalide、納美酮、納布啡、烯丙嗎啡二煙酸酯、納曲吲哚(naltrindole)、納曲吲哚異硫氰酸酯、naltriben、nor-binaltorphimine、 b-funaltrexamine、BNTX> cyprodime 等等。鎮(zhèn)痛活性劑還可包括非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)化合物。NSAID是在施用后在對象中可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、退熱和抗炎作用的藥物。許多 NSAID作為環(huán)氧合酶的非選擇性抑制劑，抑制環(huán)氧合酶l(cyclooxygenase-l，COX-1)和環(huán)氧合酶-2(CyClOOXygenase-2，C0X-2)，并且因此通過花生四烯酸生化途徑發(fā)揮作用。可用的NSAID的例子可包括而不限于乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、布洛芬、雙氯芬酸、 萘普生、苯τ 惡洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮基布洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、 奧沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨洛芬、酮咯酸、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸，尼氟滅酸、托芬那酸、 diflurisal、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康或伊索昔康等等。這些非留體抗炎藥還包括環(huán)氧合酶抑制劑，例如塞來考昔(SC-5863Q、DUP-697、氟舒胺(CGP-28238)、美洛昔康、6-甲氧基-2萘乙酸(6-MNA)、VIOXX (MK-966)、萘丁美酮(6-MNA的藥物前體)、尼美舒利、 NS-398、SC-5766、SC-58215 和 T-614 為金剛烷胺(1_ 氨基金剛合金(aminoadamantine)) 和美金剛(3，5_ 二甲氨基金剛烷酮(3，5-dimethylaminoadamantone))，它們的混合物以及其藥學上可接受的鹽?？捎玫逆?zhèn)痛劑還可包括特異性C0X-2抑制劑。應注意的是可以有某些被分類為NSAID和C0X-2抑制劑的化合物，原因在于許多NSAID對環(huán)氧合酶_2酶的抑制作用。 同樣地，化合物分類至具體種類不應視為以任何方式進行限制。C0X-2抑制劑的非限定性實例可包括伐地考昔(BEXTRA )、塞來考昔(SC-58635 ；CELEBREX )、DUP-697、氟舒胺(CGP-28238)、美洛昔康、6-甲氧基_2萘乙酸(6-MNA)、MK-966 (VI0XX )、萘丁美酮(6-MNA的藥物前體)、尼美舒利、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614 ；等等。環(huán)氧合酶-3 (cyclooxygenase-3, C0X-3)抑制劑，例如對乙酰氨基酚，也已在本領域內(nèi)報道，并且是包括在本發(fā)明緩釋劑型中的可用的化合物。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑也可包括在本發(fā)明的緩釋制劑中，以提供治療上疼痛緩解。非限定性實例可包括右啡烷、右美沙芬、氯胺酮、金剛烷胺、美金剛、依利羅地、艾芬地爾、地佐環(huán)平、瑞馬西胺、拉莫三嗪(iamotrigine)、利魯唑、阿替加奈、苯環(huán)利定、氟吡丁、celfotel、非爾氨酯、精胺、亞精胺、左依莫帕米、APV和它們藥學上的可接受的鹽、酯、代謝前體、或組合。Y -氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid, GABA)激動劑也可包括在本發(fā)明的緩釋制劑中，以提供各種治療效果，如抗焦慮效果，抗驚厥效果等等。GABA激動劑的例子可包括而不限于除蟲菌素——例如多拉克丁、司拉克丁和伊維菌素、巴比妥酸鹽、荷包牡丹堿(bicucullines)、苯二氮革、巴氯芬、大麻醇(carmibinoids)、卡馬西平
(carbamaz印ines)、環(huán)吡咯酮(cyclopryrrolone)衍生物-例如右佐匹克隆和佐匹克
隆、乙醇、加巴噴丁、gabazine、Y -羥基丁酸酯(gamma-hydroxybutyrate，GHB)、咪唑并吡啶——例如扎來普隆和唑吡坦、蠅蕈醇、苯妥英、苦味毒、氟柳雙胺、異丙酚、側(cè)柏酮、丙戊酸酯和它們藥學上的可接受的鹽、酯、代謝前體或組合?？诜┯玫逆?zhèn)痛活性劑的量可根據(jù)幾個不同的參數(shù)測定。在一方面，施用的鎮(zhèn)痛劑的量可以是足以獲得治療效果的量。獲得治療效果所需的量依賴于許多因素而可能變化，所述因素包括所選擇的具體鎮(zhèn)痛活性劑的活性或藥效、以及對象間在藥物耐受和綜合代謝問題方面的生理變化。鎮(zhèn)痛活性劑的具體組合還可影響每種施用的量，原因在于藥物之間的支持或協(xié)同效應。在一方面，行為變化可提供治療效果的一些量度。同樣地，在本領域普通技術(shù)人員的知識范疇內(nèi)并且考慮本公開，可充分地確定對給定對象治療有效的鎮(zhèn)痛活性劑劑量。在本發(fā)明的一個具體方面，提供藥物制劑，其具有含有氫可酮的緩釋第一層、兩個含有對乙酰氨基酚的緩釋相鄰層和含有氫可酮的速釋外層。在一方面，速釋外層可以是基本上圍繞藥物片劑的速釋外部包衣。攝入后，這種制劑可提供速釋氫可酮，用于迅速緩解疼痛，并且提供對乙酰氨基酚的延長釋放，然后氫可酮的延長釋放，以更長期的緩解疼痛。更具體地，攝入后，制劑的外部包衣開始速釋氫可酮以提供快速緩解對象的疼痛。隨著外部包衣侵蝕掉，含有對乙酰氨基酚的相鄰層和一部分含有氫可酮的第一層被暴露。這種暴露之后，對乙酰氨基酚從相鄰層釋放，并且一部分氫可酮從第一層的暴露部分釋放。從第一層釋放的氫可酮的量可與該層被暴露的表面積的量成比例。隨著相鄰層膨脹并降解，第一層另外的表面積被暴露于水液體，從而增加從那里釋放的氫可酮的量。各種劑量的氫可酮可以用于根據(jù)本發(fā)明方面的口服制劑。例如，在一個方面，氫可酮可以以從約Img至約40mg的量存在。在另一個方面，氫可酮可以以從約2mg至約25mg的量存在。在還另一個方面，氫可酮可以以從約5mg至約20mg的量存在。類似地，各種劑量的對乙酰氨基酚可以用于根據(jù)本發(fā)明方面的口服制劑。例如，在一個方面，對乙酰氨基酚可以以從約50mg至約1500mg的量存在。在另一個方面，對乙酰氨基酚可以以從約IOOmg至約700mg的量存在。在還另一個方面，對乙酰氨基酚可以以從約200mg至約500mg的量存在。多種藥學上可接受的載體可用于根據(jù)本發(fā)明方面的第一層和相鄰層。具體的載體可以根據(jù)侵蝕率、與活性劑的相容性或任何其他可用標準選擇。載體的例子可包括而不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、高嶺土、微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、樹膠、硫酸鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鈉、氯化鈉、磷酸鈣、甘露醇、山梨醇、肌醇、滑石、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基烷基纖維素等等，以及它們的組合。
各種可膨脹和/或可侵蝕聚合物是可預期的包含在相鄰層和第一層內(nèi)?？蛇x擇具體的聚合物或聚合物的組合，以便獲得特定的膨脹和/或侵蝕率。這種聚合物的非限定性實例可包括聚交酯、聚乙交酯、交酯-乙交酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己酸內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚乙酰、聚氰基丙烯酸酯、 聚醚酯、聚對二氧環(huán)己酮(Polydioxanones)、聚亞烷基烷基化物、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、生物可降解的聚氨酯、它們的水凝膠、摻合物和共聚物。另外的非限定性實例還可包括高分子量、水溶性聚合物，如聚環(huán)氧乙烷(polyethylene oxide)，和纖維素聚合物衍生物，包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素，以及非纖維素制品，如麥芽糊精、聚乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯酸、藻酸鹽、明膠、天然樹膠包括瓜耳膠，這些聚合物的輕度交聯(lián)形式、淀粉、淀粉接枝共聚物等等。本發(fā)明的緩釋制劑可另外包括多種藥學上可接受的賦形劑。對于給定制劑的具體賦形劑的選擇可取決于使用的活性劑、制劑各層的物理形式、緩釋作用的時間過程和其他因素。賦形劑的非限定性實例可包括葡萄糖、乳糖、天然糖——如蔗糖、葡萄糖或玉米甜味齊U、山梨醇、天然和合成樹膠——如金合歡膠、黃芪膠、藻酸鈉和阿拉伯樹膠、明膠、甘露醇、 淀粉——如淀粉糊、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉、三硅酸鎂、滑石、角蛋白、膠態(tài)二氧化硅、尿素、 硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸一氫鈣、結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟、甘油和鹽溶液(saline solution)等等。本發(fā)明緩釋制劑還可包括至少一種防粘劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑或已知用于藥物制備的其它成分。防粘劑可包括在片劑制造過程中防止固體劑量制劑成分粘附到?jīng)_頭或模具的物質(zhì)。這種化合物——通過舉例的方式——包括但不限于硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸鈣、甘油山崳酸酯、PEG、氫化植物油、礦物油、硬脂酸等等。粘合劑可包括賦形劑，其進一步促成活性劑從制劑中的可控-釋放性質(zhì)。粘合劑可包括用于在固體劑量制劑中引起粉末顆粒粘附的物質(zhì)。這種化合物——通過舉例的方式——包括但不限于金合歡膠、黃芪膠、藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、 可壓縮糖(例如NuTab)、葡萄糖、玉米甜味劑、乙基纖維素、明膠、白蛋白、膠原蛋白、液體葡萄糖、甲基纖維素、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯山梨聚糖酯、 聚環(huán)氧乙烯、聚乙二醇、蠟、泊洛沙姆(如PLUR0NIC F68、PLUR0NIC F 127)、聚維酮 (povidone)、離子交換樹脂——如基于交聯(lián)丙烯酸酯和苯乙烯的離子交換樹脂和預糊化淀粉，以及本領域已知的其他材料。崩解劑包括用于固體劑型以促進固體塊破裂至更小的顆粒的化合物，所述顆?？筛菀追稚⒒蛉芙?。示例性的崩解劑可包括而不限于淀粉——如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、 它們的預糊化和改性淀粉、甜味劑、粘土如膨潤土、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、膠態(tài)二氧化硅、藻酸、藻酸鈉、纖維素聚丙烯酸鉀(cellulose polyacrilin potassium)、藻酸鹽、羥基乙酸淀粉鈉(sodium starch glycolate)、樹膠、瓊脂、瓜爾豆、刺槐豆、刺梧桐、黃原膠、果膠、黃芪膠、瓊脂、膨潤土、聚乙烯吡咯烷酮，它們的組合和本領域已知的其他材料。助流劑是用于固體劑量制劑以促進固體塊的流動性的試劑。例如，這些化合物可包括而不限于膠態(tài)二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸鈣、硅酸鎂、膠體硅、三代磷酸鈣、硅水凝膠、它們的組合和本領域已知的其他材料。潤滑劑包括用于固體劑量制劑以在壓縮過程中降低摩擦的物質(zhì)。這些化合物—— 通過舉例的方式——包括但不限于油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石、礦物油、硬脂酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、它們的組合和本領域已知的其他材料。本發(fā)明緩釋制劑還可包括至少一種酸化劑、堿化劑、抗氧化劑、緩沖劑或其它已知用于藥物制備的成分。酸化劑可包括用于為產(chǎn)品穩(wěn)定性提供酸性介質(zhì)的化合物。這些化合物包括但不限于乙酸、氨基酸、檸檬酸、富馬酸和其它α羥基酸、鹽酸、抗壞血酸、硝酸、磷酸等。堿化劑可包括用于為產(chǎn)品穩(wěn)定性提供堿性介質(zhì)的化合物。這種化合物包括但不限于氨水溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三(羥乙基)胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine)等?？寡趸瘎┛砂ㄈ绱嗽噭?，其可抑制氧化并且從而用于阻止制備物通過氧化過程變質(zhì)。這些化合物包括但不限于抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸(hypophophorousacid)、一硫代甘油、掊酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等等。緩沖劑可包括用于在稀釋時緩沖pH變化的化合物。這些化合物可包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸鉀、一堿價乙酸鈉(moncAasic sodium acetate)、無水和脫水檸檬酸鈉。根據(jù)本發(fā)明某些方面的緩釋劑型可進一步包括各種包衣。這些包衣可發(fā)揮許多功能，其包括但不限于保護口服劑型免于環(huán)境從而提高穩(wěn)定性，掩蓋不舒服的味道和氣味，提高攝入的方便性，提供產(chǎn)品同一性，便于制造過程中的操作，提高機械完整性以降低損害，以提供施用附加活性劑，和/或進一步調(diào)節(jié)緩釋制劑的釋放。如圖2所示，藥物制劑 20可包括包衣22，以提供上述特性的任一項。制劑的包衣可用任何已知方法完成，其包括但不限于糖包衣、聚合物膜包衣、微包封、壓縮包衣等等。各種技術(shù)和包衣材料是本領域已知的。例如，可用作腸溶包衣的材料可包括但不限于乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素等等以及它們的組合。 蠟、紫膠、玉米醇溶蛋白、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素、硅氧烷彈性體等的混合物可用于獲得各種緩釋包衣。常用的包衣可在Remimrton的The Science and Practice of Pharmacy 20ed. (2000), Chapter 46 中找到，其并入作為參考。包衣可以主要是保護性的，并由此提供藥物在儲存過程中延長的貯存期限。另外， 包衣可含有與第一活性劑或至少一種第二活性劑相同或不同的活性劑。在一方面，包衣22 中含有的活性劑可以與第一層12中含有的第一活性劑相同。這樣，在攝入口服制劑后，第一活性劑可開始從包衣速釋，并且隨著兩個相鄰層分解，提供從第一層的延長釋放或緩釋。 另外，包含在包衣內(nèi)的活性劑，與包含在第一層和相鄰層中的活性劑相比，可以發(fā)揮相同或不同的治療效果。例如，含有緩釋阿片樣物質(zhì)激動劑的制劑可在速釋包衣中包括相同或不同的附加阿片樣物質(zhì)激動劑，用以提供快速Cmax血清水平，以用于在阿片樣物質(zhì)激動劑從第一層的釋放前緩解疼痛。在另一個方面，包衣22可以是延遲釋放包衣。同樣地，開始侵蝕相鄰層可以由于在攝入后包衣22分解而延遲，從而進一步控制第一和第二活性劑的釋放特性。另外，控釋包衣還可僅應用于相鄰層外表面的一部分。這種包衣可使藥物組合物主要從邊緣侵蝕，因此提供潛在釋放曲線的另外的可變性。應注意的是延遲釋放包衣還可包含活性劑，其可與第一活性劑和至少一種第二活性劑相同或不同。不同于包衣的速釋層也可被包括在本發(fā)明的藥物制劑內(nèi)。如圖3所示，例如，藥物片劑30可包括含有第一活性劑的第一層32，其中所述第一層32被相鄰層34圍繞，可阻止流體進入第一層32的一部分。在這種情況下，相鄰層34是單一結(jié)構(gòu)，其在三邊圍繞第一層 32。如已描述的，相鄰層34可含有至少一種第二活性劑，當該層侵蝕時進行釋放。速釋層 36可包括在藥物片劑30內(nèi)，用以提供第三活性劑的速釋。第三活性劑可以與第一活性劑或第二活性劑相同或不同。在這個具體的構(gòu)造中，第二活性劑的釋放不依賴于速釋層36的速釋性質(zhì)。
實施例提供重酒石酸二氫可待因酮和對乙酰氨基酚制劑的如下實施例以促進更清楚地理解本發(fā)明的某些實施方式，并且絕不意圖限定于其上。實施例1如下是10/500mg重酒石酸二氫可待因酮/對乙酰氨基酚片劑的實施例制劑。如下示例性的每一部分被單獨配制，并被壓制成具有圖1所示構(gòu)造的單個三層片劑。片劑包括置于兩個延長釋放對乙酰氨基酚層之間的一個延長釋放氫可酮層。表1 氫可酮延長釋放層
權(quán)利要求
1.緩釋口服劑量藥物片劑，其包括第一層，其包括第一活性劑，所述第一層被置于兩個相鄰的控釋層之間，至少一個所述的相鄰層包括至少一種第二活性劑，所述兩個相鄰層覆蓋部分的所述第一層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，進一步包括具有第三活性劑的速釋層。
3.用于施用給對象的緩釋口服劑量藥物片劑，其包括 第一層，其包括在一段持續(xù)的時間內(nèi)釋放的第一活性劑；和至少兩個相鄰層，其包括至少一種以控制方式釋放的第二活性劑，所述至少兩個相鄰層被配置以調(diào)節(jié)流體進入部分的所述第一層，從而控制所述第一活性劑在一段持續(xù)的時間內(nèi)從所述第一層釋放。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的片劑，其中所述第一活性劑是氫可酮，所述第二活性劑是對乙酰氨基酚。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其中所述第一層和所述至少兩個相鄰層的構(gòu)造提供的 Tfflax氫可酮血清濃度發(fā)生在將所述片劑施用給所述對象后約3小時或更長時間。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其中所述第一層和所述至少兩個相鄰層的構(gòu)造提供的 Tfflax氫可酮血清濃度發(fā)生在將所述片劑施用給所述對象后約3小時至約8小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其中所述第一層和所述至少兩個相鄰層的構(gòu)造提供的 Tfflax氫可酮血清濃度發(fā)生在將所述片劑施用給所述對象后約4小時至約8小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其中所述第一層和所述至少兩個相鄰層的構(gòu)造提供的 Tfflax氫可酮血清濃度發(fā)生在將所述片劑施用給所述對象后約4小時至約6小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其中調(diào)節(jié)流體進入的量，以足以使所述第一活性劑的釋放率在約1小時后為約30%至約45%，約2小時后為約43%至約75%，約4小時后為約 80% 至約 100%。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其中調(diào)節(jié)流體進入的量，以足以使所述第一活性劑的釋放率在約1小時后為約37%至約44%，約2小時后為約60%至約73%，約4小時后為約 85%至約 97%。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其中調(diào)節(jié)流體進入的量，以足以使所述第一活性劑的釋放率在約1小時后為約39%至約42%，約2小時后為約65%至約70%，約4小時后為約 87%至約 94%。
12.控制從施用于對象的口服劑量片劑釋放藥物的方法，其包括通過將第一層置于兩個相鄰的含有至少一種第二活性劑的控釋層之間，調(diào)節(jié)片劑中含有第一活性劑的層暴露于所述對象的胃腸液。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，進一步包括從所述口服劑量片劑遞送速釋第三活性劑。
14.當藥物制劑暴露于醇時，限制活性劑從所述藥物制劑中加速釋放的方法，其包括 通過將第一層置于與至少一個調(diào)節(jié)所述第一層暴露于醇的相鄰層接觸，調(diào)節(jié)流體進入含有所述活性劑的所述第一層的部分。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述至少一個相鄰層含有至少一種第二活性劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述至少一種第二活性劑是非麻醉性鎮(zhèn)痛劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述非麻醉性鎮(zhèn)痛劑選自對乙酰氨基酚、阿司匹林、非留體抗炎藥、環(huán)氧化酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、肌肉松弛劑、GABA受體激動劑以及它們的組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述非麻醉性鎮(zhèn)痛劑是對乙酰氨基酚。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第一活性劑是阿片樣物質(zhì)激動劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)激動劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、阿撲嗎啡、阿樸可待因、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、 氯尼他秦、可待因、環(huán)佐辛、環(huán)丙甲嗎喃醇、環(huán)丙諾啡、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、丁酸二氧代苯酯(dioxyaphetyl butyrate)、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、羥甲基嗎啡喃、氫嗎啡酮、羥哌替唆、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基嗎啡、美托酮、嗎啡、麥羅啡、 納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、羥甲芬太尼、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、普羅法朵、丙哌利定、丙吡蘭、 達而豐、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多、替利定和它們的鹽、異構(gòu)體以及組合。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述阿片樣物質(zhì)激動劑是氫可酮。
22.藥物片劑，其限制醇誘導的活性劑加速釋放，其包括第一層，包括第一活性劑，所述第一層置于兩個相鄰層之間，所述兩個相鄰層的至少一層包括至少一種第二活性劑，所述兩個相鄰層覆蓋部分的所述第一層，以使在含有醇的環(huán)境中，醇進入所述第一層由所述兩個相鄰層調(diào)節(jié)。
23.藥物片劑，其限制醇誘導的活性劑加速釋放，其包括第一層，包括第一活性劑，所述第一層置于兩個相鄰層之間，所述兩個相鄰層的至少一層包括至少一種第二活性劑，所述兩個相鄰層覆蓋部分的所述第一層，以使所述片劑提供所述第一活性劑進入體外溶液的釋放率在約1小時后為約30%至約50%，約2小時后為約 45%至約75%，約4小時后為約80%至約100%，所述體外溶液包括上至40%的乙醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物片劑，其中所述體外溶液包括約5%的乙醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物片劑，其中所述體外溶液包括約40%的乙醇。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物片劑，其中所述兩個相鄰層覆蓋部分的所述第一層， 以使所述片劑提供第一活性劑進入體外溶液的釋放率在約1小時后為約37%至約48%，約 2小時后為約65%至約75%，約4小時后為約90%至約100%，所述體外溶液包括約5%的乙醇。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物片劑，其中所述兩個相鄰層覆蓋部分的所述第一層， 以使所述片劑提供第一活性劑進入體外溶液的釋放率在約1小時后為約40%至約46%，約 2小時后為約68%至約73%，約4小時后為約90%至約98%，所述體外溶液包括約5%乙
28.緩釋口服劑量藥物片劑，其包括第一層，其包括第一活性劑，所述第一層置于兩個相鄰層之間，所述兩個相鄰層的至少一層包括至少一種第二活性劑，所述兩個相鄰層覆蓋部分的所述第一層，以控制所述第一活性劑的釋放，以使約1小時后釋放約30%至約45%，約2小時后釋放約43%至約75%， 約4小時后釋放約80%至約100%。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物片劑，其中所述兩個相鄰層覆蓋部分的所述第一層， 控制所述第一活性劑釋放入體外溶液的釋放率在約1小時后為約37%至約44%，約2小時后為約60%至約73%，和約4小時后為約85%至約97%。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物片劑，其中所述兩個相鄰層覆蓋部分的所述第一層， 控制所述第一活性劑的釋放率在約1小時后為約39%至約42%，約2小時后為約65%至約 70%，和約4小時后為約87%至約94%。
全文摘要
提供具有幾何構(gòu)造的藥物制劑和相關(guān)方法，其中藥物制劑影響包含其內(nèi)的活性劑的釋放特性。一方面，緩釋口服劑量藥物片劑(10)可包括具有第一活性劑的第一層(12)，其中第一層(12)被置于兩個相鄰的控釋層(14)之間，至少其中一個相鄰層(14)包含至少一種第二活性劑。兩個相鄰層(14)被如此安排以使它們覆蓋部分的第一層(12)。兩個相鄰層(14)可以是分開的層，或者它們也可以被連接成單連續(xù)層，這取決于口服劑型的整體結(jié)構(gòu)和幾何設計。
文檔編號A61P25/04GK102512397SQ20111032016
公開日2012年6月27日 申請日期2007年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月19日
發(fā)明者N·H·帕里克, T·米拉庫 申請人:華生實驗室公司