專利名稱：一種能抑制腫瘤血管形成的釕配合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
一種能抑制腫瘤血管形成的釕配合物及其制備方法與應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種能抑制腫瘤血管形成的釕配合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1967年美國密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg發(fā)現(xiàn)順鉬有抗癌活性，并通過臨床驗證，從而開辟了金屬配合物抗癌藥物研究的新領(lǐng)域。
釕配合物是非鉬類金屬藥物中的佼佼者。國際上普遍認(rèn)為，釕配合物將成為最有前途的抗腫瘤藥物之一。釕配合物作為抗腫瘤藥物的優(yōu)勢在于對正常細(xì)胞的毒性小、易于被腫瘤組織吸收，并且對轉(zhuǎn)移瘤具有明顯的效果。到目前為止，已經(jīng)有兩個釕配合物進(jìn)入臨床實驗，第一代釕配合物NAMI-A，已經(jīng)完成I期臨床，并于2003年下半年進(jìn)入II期臨床實驗，它對肺轉(zhuǎn)移瘤效果明顯，另一個釕配合物KP1019在2003年進(jìn)入I期臨床實驗。相信在今后很長一段時間內(nèi)，釕配合物作為抗腫瘤藥物的研究將成為國際上生物無機(jī)化學(xué)研究的一個執(zhí)占。I y 、W “、0
20世紀(jì)70年代，美國哈佛大學(xué)學(xué)者R)lkman最早提出了腫瘤生長依賴于血管生成 (tumor growth is angiogenesis_d印endent)，即腫瘤的發(fā)生和發(fā)展不僅與腫瘤細(xì)胞本身高度增殖的惡性潛能有關(guān)，更是離不開腫瘤周邊血管的支持。血管依賴性理論的提出使人們認(rèn)識到傳統(tǒng)的僅針對腫瘤細(xì)胞增殖藥物(化療)的不足和局限，從而提出了在抗腫瘤細(xì)胞增殖的同時抑制腫瘤血管形成的方法，從而切斷腫瘤的來源，以發(fā)揮最大化的抗腫瘤效應(yīng)。
研究表明，腫瘤的形成、生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵是腫瘤的血管化。腫瘤生長具有明確的血管依賴性，如果沒有血管新生，腫瘤只能生長到約為1. 0 2. 0mm3，腫瘤細(xì)胞的生長和死亡便處于平衡，大部分腫瘤就處于休眠狀態(tài)甚至退化；新生血管形成以后，豐富的血管可以為腫瘤繼續(xù)生長，提供營養(yǎng)供給、排泄代謝產(chǎn)物和易化轉(zhuǎn)移通道，此時腫瘤細(xì)胞會呈指數(shù)倍增，最終導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。
腫瘤血管生成受多種因子調(diào)控，而堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basicfibroblast growth factor, bFGF)除對成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞有促增殖作用外，還參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，與腫瘤血管形成高度相關(guān)，特別是對腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移具有重要意義，因此開發(fā)新型的以堿性成纖維細(xì)胞生長因子為靶目標(biāo)的抗血管新生藥物已成為抗腫瘤研究的熱點。
目前已有一些上市的腫瘤血管靶向藥物，且有多種血管生成抑制劑已進(jìn)入臨床試驗階段。已報道的有關(guān)化合物有蘇拉明(suramin)及其衍生物、戊聚糖聚硫酸(PPS)、多粘霉素衍生物等聚磺酸鹽鹽和羥酸鹽化合物。這些有機(jī)多陰離子化合物能夠與bFGF依靠靜電作用、疏水作用等非共價鍵進(jìn)行結(jié)合，通過結(jié)合能夠升高或降低蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，抑制bFGF與其細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而達(dá)到切斷bFGF在細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。
另外，研究表明釕配合物NAMI-A除了對肺部的轉(zhuǎn)移瘤效果明顯之外，還可抑制腫瘤血管的生長；2011年報道的芳香環(huán)釕(II)配合物(其結(jié)構(gòu)如下所示)也能一定程度上< 抑制血管的新生。
權(quán)利要求
1. 一種能抑制腫瘤血管形成的釕配合物，其特征在于具有如式I或式II所示的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能抑制腫瘤血管形成的釕配合物，其特征在于具有如式a-1 所示的結(jié)構(gòu)2.根據(jù)權(quán)
3.權(quán)利要求1或2所述的能抑制腫瘤血管形成的釕配合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)制備配體0-0將硝酸銀溶液逐滴加入到鈉鹽溶液中，攪拌反應(yīng)，然后過濾，將沉淀洗滌、真空干燥，得到配體0-0 ；所述的鈉鹽為草酸鈉、丙二酸鈉或丁二酸鈉中的一種；(2)制備中間體Ru(L2)Cl22+取三氯化釕、L和氯化鋰溶于N，N- 二甲基甲酰胺中，在氬氣保護(hù)下加熱回流6-12h，得到中間體Ru(L2)Cl22+；其中的L為聯(lián)吡啶或鄰菲羅啉；所述三氯化釕、L、氯化鋰三者的摩爾比為1 (1.5-2.8) (4-5. 5)；(3)制備式I所示的釕配合物將配體0-0與Ru (L2) Cl22+溶于乙醇/水混合溶劑中，50-100°C加熱回流10_15h，得到式I所示的釕配合物；所述配體0-0與Ru (L2) Cl22+的摩爾比為(1-1. 5) 2；(4)制備式II所示的釕配合物將Ru(L2)Cl22+與8-羥基喹啉、醋酸銨溶于乙醇中，在氬氣保護(hù)下加熱回流15-24h，得到式II所示的釕配合物；所述8-羥基喹啉、Ru (L2) Cl22+、醋酸銨三者的摩爾比為(0.8-1.3) 1 (0.6-1.5)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的能抑制腫瘤血管形成的釕配合物的制備方法，其特征在于 步驟(2)所述三氯化釕、L、氯化鋰三者的摩爾比為1 2 4.7。步驟O)中，加熱回流的產(chǎn)物冷至室溫后，加入丙酮，4°C下過夜，然后抽濾，用冰水沉淀，用4°C丙酮洗滌，真空干燥，得到Ru(L2)C122+。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的能抑制腫瘤血管形成的釕配合物的制備方法，其特征在于 步驟⑶所述配體0-0與Ru(L2)Cl22+的摩爾比為7:5;步驟C3)所述加熱回流的溫度為60°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的能抑制腫瘤血管形成的釕配合物的制備方法，其特征在于 步驟⑶所述的乙醇/水混合溶劑中乙醇與水的體積比為(1-2) 5 ；步驟(3)中，加熱回流的產(chǎn)物用硅藻土過濾，然后真空條件下旋蒸溶劑，得到固體，用甲醇溶解固體，然后加入乙醚，-20°C下過夜，過濾沉淀，用甲醇/乙醚混合溶液重結(jié)晶，得到式I所示的釕配合物；所述的甲醇/乙醚混合溶液中，甲醇與乙醚的體積比為1 (0. 5-1. 5)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的能抑制腫瘤血管形成的釕配合物的制備方法，其特征在于 步驟(4)所述8-羥基喹啉、Ru (L2) Cl22+、醋酸銨三者的摩爾比為0.9 :1:1;步驟中，將加熱回流的產(chǎn)物蒸去乙醇，將所得固體溶于甲醇，上中性三氧化二鋁柱，以甲醇/ 二氯甲烷混合溶液洗滌，收集棕色液體，旋蒸掉溶劑，得到式II所示的釕配合物；所述的甲醇/ 二氯甲烷混合溶液中甲醇與二氯甲烷的體積比為1 1。
8.權(quán)利要求1或2所述的能抑制腫瘤血管形成的釕配合物在制備能抑制腫瘤血管形成的藥物中的應(yīng)用。
9.一種藥物組合物，其特征在于包括權(quán)利要求1或2所述的能抑制腫瘤血管形成的釕配合物。
10.一種藥物制劑，其特征在于包括權(quán)利要求9所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，公開了一種能抑制腫瘤血管形成的釕配合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明的釕配合物具有如式I或式II所示的結(jié)構(gòu)，其制備方法包括以下步驟將硝酸銀溶液逐滴加入到鈉鹽溶液中，攪拌反應(yīng)，然后過濾，將沉淀洗滌、真空干燥，得到配體O-O；取三氯化釕、L和氯化鋰溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在氬氣保護(hù)下加熱回流，得到中間體Ru(L2)Cl22+；將配體O-O與Ru(L2)Cl22+溶于乙醇/水混合溶劑中，加熱回流，得到式I所示的釕配合物；將Ru(L2)Cl22+與8-羥基喹啉、醋酸銨溶于乙醇中，在氬氣保護(hù)下加熱回流，得到式II所示的釕配合物。本發(fā)明的釕配合物穩(wěn)定性好、不易水解、溶解性好、毒性低、易為人體吸收，具有抑制腫瘤血管形成的能力。
文檔編號A61P35/00GK102516309SQ20111032745
公開日2012年6月27日 申請日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月25日
發(fā)明者劉亞楠, 劉杰, 周艷暉, 孫冬冬, 袁方 申請人:暨南大學(xué)