專利名稱：涉及新穎化合物及其靶標(biāo)的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的化合物、它們的發(fā)現(xiàn)方法和它們的治療用途。確切而言，本發(fā)明提供苯并二氮雜草衍生物和結(jié)構(gòu)上與功能上相關(guān)的化合物，以及使用苯并二氮雜草衍生物與相關(guān)化合物作為治療劑治療許多與細(xì)胞凋亡過程的誤調(diào)節(jié)、自身免疫、炎癥、過度增殖、血管異常等有關(guān)的病癥的方法。
背景技術(shù)：
多細(xì)胞生物對于細(xì)胞數(shù)量發(fā)揮精確的控制作用。細(xì)胞增殖與細(xì)胞死亡之間的平衡達(dá)到這種內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。經(jīng)由壞死或者通過細(xì)胞死亡的自殺方式，也稱細(xì)胞凋亡，細(xì)胞死亡發(fā)生在幾乎每種類型的脊椎動物細(xì)胞中。細(xì)胞凋亡受到多種細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號的觸發(fā)，這些信號參與共同的遺傳編程的死亡機理。多細(xì)胞生物利用細(xì)胞凋亡來指導(dǎo)受損或不必要的細(xì)胞自我破壞以對該生物有利。 細(xì)胞凋亡過程的控制因此對正常發(fā)育是非常重要的，例如手指與腳趾的胚胎發(fā)育需要通過細(xì)胞凋亡控制除去過量的互連組織，正如同腦內(nèi)神經(jīng)突觸的形成。與之相似，受控制的細(xì)胞凋亡負(fù)責(zé)月經(jīng)初期子宮內(nèi)襯(子宮內(nèi)膜)的脫落。在細(xì)胞凋亡在組織造型和正常細(xì)胞維持中扮演重要角色的同時，它也是抵抗威脅生物存在的細(xì)胞和入侵者(例如病毒)的主要防御。很多疾病與細(xì)胞死亡過程的調(diào)節(jié)障礙有關(guān)不足為奇。實驗?zāi)Ｐ鸵呀?jīng)在異常細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)與各種腫瘤、自身免疫和病毒疾病的發(fā)病機理之間建立了因果關(guān)系。例如，在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中，效應(yīng)器細(xì)胞(例如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞“CTLs”)通過誘導(dǎo)被感染的細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞凋亡來破壞被病毒感染的細(xì)胞。當(dāng)不再需要效應(yīng)器細(xì)胞時，該生物隨后依靠細(xì)胞凋亡過程來破壞它們。自身免疫在正常情況下被誘導(dǎo)彼此和甚至自身的細(xì)胞凋亡的CTLs 所防止。這種過程的缺陷與多種自身免疫疾病有關(guān)，例如紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。多細(xì)胞生物也利用細(xì)胞凋亡來指導(dǎo)核酸(例如DNA)受損的細(xì)胞在癌變之前破壞自身。有些致癌性病毒通過重新編程被感染(轉(zhuǎn)化)的細(xì)胞以中止正常的細(xì)胞凋亡過程來克服這種防護(hù)。例如，幾種人乳頭狀瘤病毒(HPVs)通過產(chǎn)生使p53細(xì)胞凋亡啟動子失活的蛋白質(zhì)(E6)，抑制被轉(zhuǎn)化細(xì)胞的細(xì)胞凋亡性除去，已經(jīng)在引起宮頸癌中有牽連。與之相似， 埃-巴二氏病毒(EBV)是單核細(xì)胞增多和Burkitt氏淋巴瘤的致病因素，它重新編程被感染的細(xì)胞以產(chǎn)生防止異常細(xì)胞的正常細(xì)胞凋亡性除去的蛋白質(zhì)，從而允許癌細(xì)胞在該生物中增殖和擴散。另有其他病毒破壞性操控細(xì)胞的細(xì)胞凋亡機器，而不直接導(dǎo)致癌癥的形成。例如， 被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的個體中免疫系統(tǒng)的破壞被認(rèn)為通過被感染的CD4+T細(xì)胞(約十萬分之一)進(jìn)行，這些被感染細(xì)胞指導(dǎo)未感染的姊妹細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞凋亡。有些由非病毒手段引起的癌癥也已經(jīng)形成逃避被細(xì)胞凋亡破壞的機制。例如，黑素瘤細(xì)胞通過抑制編碼Apaf-I的基因的表達(dá)來避免細(xì)胞凋亡。其他癌細(xì)胞、尤其肺和結(jié)腸癌細(xì)胞，分泌高水平的可溶性引誘分子，這些分子抑制CTL介導(dǎo)的異常細(xì)胞廓清的引發(fā)。細(xì)胞凋亡機構(gòu)的誤調(diào)節(jié)也已經(jīng)與各種變性病癥和血管疾病中有牽連。顯然，細(xì)胞凋亡過程及其細(xì)胞機器的受控調(diào)節(jié)對于多細(xì)胞生物的存活是生死攸關(guān)的。通常，發(fā)生在被指導(dǎo)經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的細(xì)胞中的生化改變以有序的隊列(procession)發(fā)生。不過如上所示，有瑕疵的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)能夠在生物中導(dǎo)致嚴(yán)重的有害后果。為了控制和恢復(fù)異常細(xì)胞(例如癌細(xì)胞)中細(xì)胞凋亡機器的調(diào)節(jié)作用，人們已經(jīng)付出各種努力。例如，為了開發(fā)在異常細(xì)胞增殖之前就破壞它們的細(xì)胞毒性劑，已經(jīng)進(jìn)行了大量工作。因此，細(xì)胞毒性劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于人類和動物保健，代表幾乎所有形式癌癥和過度增殖性自身免疫障礙的一線治療措施，象紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。很多細(xì)胞毒性劑在臨床使用中通過損害DNA (例如順式-二氨基二氯化鉬(II)交聯(lián)DNA，而博萊霉素誘導(dǎo)鏈的裂解)來發(fā)揮它們的效應(yīng)。這種核損害的結(jié)果如果被細(xì)胞因子、象p53系統(tǒng)所識別，則引發(fā)細(xì)胞凋亡級聯(lián)，導(dǎo)致受損細(xì)胞的死亡。不過，現(xiàn)有細(xì)胞毒性化療劑具有嚴(yán)重的缺點。例如，很多已知的細(xì)胞毒性劑在健康與患病細(xì)胞之間顯示微小的鑒別能力。這種特異性的缺乏經(jīng)常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，可能限制功效和/或?qū)е逻^早死亡。而且，很多現(xiàn)有細(xì)胞毒性劑的長期給藥導(dǎo)致耐受性基因(例如bcl-2家族或多藥耐受性(MDR)蛋白)的表達(dá)，這使進(jìn)一步的服藥要么效果很小要么無用。有些細(xì)胞毒性劑誘導(dǎo)P53和相關(guān)蛋白質(zhì)的突變?；谶@些考慮，理想的細(xì)胞毒性藥物應(yīng)當(dāng)僅殺死患病細(xì)胞，并且不對化學(xué)耐受性敏感。一種選擇性殺死患病細(xì)胞或者阻滯它們生長的策略是開發(fā)選擇性識別在患病細(xì)胞中表達(dá)的分子的藥物。因而，有效的細(xì)胞毒性化療劑將識別疾病指征性分子，并誘導(dǎo)(例如直接或間接)患病細(xì)胞的死亡。盡管有些類型癌細(xì)胞上的標(biāo)記已經(jīng)用治療性抗體和小分子來鑒別和靶向，不過就大多數(shù)癌癥而言診斷性和治療性開發(fā)的獨特性尚不得而知。而且， 就狼瘡等疾病而言，尚未鑒別用于藥物開發(fā)的特定分子靶。所需要的是改進(jìn)的、用于在患有以這些過程的誤調(diào)節(jié)為特征的疾病和病癥(例如病毒感染、過度增殖性自身免疫障礙、慢性炎癥和癌癥)的受治療者中調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程的組合物和方法。概述本發(fā)明提供新穎的化合物，它們可用于治療人類和動物的一些疾病和病癥，并且可用于研究、化合物篩選和診斷應(yīng)用。本發(fā)明也提供這些新穎化合物的用途以及引發(fā) (elicit)特定生物應(yīng)答的已知化合物的用途(例如結(jié)合特定靶分子和/或?qū)е绿囟?xì)胞事件的化合物)。本申請通篇描述這類化合物和用途，它們代表組合物和應(yīng)用的不同集合。下面描述某些優(yōu)選的組合物和用途。本發(fā)明不限于這些特定的組合物和用途。本發(fā)明提供一些有用的組合物，如本申請通篇所述。本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方式包括包含下式的組合物
權(quán)利要求
1.包含下式的組合物
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物被描述為
3.權(quán)利要求1的組合物，其中Rl選自下組
4.權(quán)利要求1的組合物，其中R2選自下組萘胺；苯酚；1-萘酚；2-萘酚；
5.權(quán)利要求1的組合物，其中R2包含芳基。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中R2包含脂族基團。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中Rl選自下組
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物選自由下列化合物組成的組 %
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物被描述為
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物被描述為
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物選自下組
12.處理細(xì)胞的方法，包含 a)提供i)靶細(xì)胞；和ii)包含下式的組合物
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述處理選自下組在所述靶細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞生長停止、 在所述靶細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和在所述靶細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述靶細(xì)胞位于患有自身免疫障礙的受治療者中。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述靶細(xì)胞位于患有過度增殖性障礙的受治療者中。
16.權(quán)利要求12的方法，其中所述靶細(xì)胞位于患有表皮增生障礙的受治療者中。
17.權(quán)利要求12的方法，其中所述靶細(xì)胞位于患有色素障礙的受治療者中。
18.權(quán)利要求12的方法，其中所述靶細(xì)胞位于患有心血管障礙的受治療者中。
19.權(quán)利要求12的方法，其中所述靶細(xì)胞位于患有病毒障礙的受治療者中。
20.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物被描述為
21.權(quán)利要求12的方法，其中所述靶細(xì)胞選自下組體外細(xì)胞、體內(nèi)細(xì)胞和離體細(xì)胞。
22.權(quán)利要求12的方法，其中所述靶細(xì)胞是癌細(xì)胞。
23.權(quán)利要求12的方法，其中所述靶細(xì)胞選自下組B細(xì)胞、T細(xì)胞和粒細(xì)胞。
24.權(quán)利要求12的方法，其中Rl選自下組
25.權(quán)利要求12的方法，其中R2選自下組萘胺；苯酚；1-萘酚；2-萘酚；
26.權(quán)利要求12的方法，其中R2包含芳基。
27.權(quán)利要求12的方法，其中R2包含脂族基團。
28.權(quán)利要求12的方法，其中Rl選自下組
29.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物選自由下列化合物組成的組
30.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物被描述為
31.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物選自下組
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的化合物、它們的發(fā)現(xiàn)方法和它們的治療用途。確切而言，本發(fā)明提供苯并二氮雜衍生物和相關(guān)化合物以及使用苯并二氮雜衍生物和相關(guān)化合物作為治療劑治療一些與細(xì)胞凋亡過程的誤調(diào)節(jié)、自身免疫、炎癥、過度增殖等有關(guān)的病癥的方法。
文檔編號A61K31/05GK102512424SQ201110328420
公開日2012年6月27日 申請日期2005年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月7日
發(fā)明者G·D·格利克 申請人:密歇根大學(xué)董事會