專利名稱：一種阿加曲班注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿加曲班注射液及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿加曲班(Argatroban)，化學名為(2R,4R) ~4~ 甲基-1_[N_(R，S)_3_ 甲基 _1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，分子量為508.63。阿加曲班是一種高活性、高選擇性的凝血酶抑制劑，其抗凝血作用不依賴體內(nèi)的抗凝血酶，而是直接與血液中游離的凝血酶結(jié)合并使其滅活；另外由于阿加曲班分子量較小，可以直接進入血栓內(nèi)部，滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生，因此極低濃度的阿加曲班即可抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。由于阿加曲班能大大降低血漿中凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的水平，有效改善患者的高凝狀態(tài)，因此在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的臨床效果。水溶性較差是制備阿加曲班注射液的一大難題。目前美國上市的阿加曲班注射液處方為每瓶含阿加曲班250mg，D-山梨醇750mg和無水乙醇lOOOmg。日本上市處方為每瓶含阿加曲班IOmg,無水乙醇300mg和甘油900mg。這兩種處方均通過加入有機溶劑增加阿加曲班的溶解度，但是有機溶劑的引入同時也增加了用藥風險和生產(chǎn)難度。中國專利CN101257890A公開了一種含有酸做增溶劑的無菌藥物組合物，中國專利CN101516370A公開了一種含有氨基酸、乳糖酸等增溶劑、穩(wěn)定劑的藥物組合物。這兩個發(fā)明所述藥物組合物雖然不含有乙醇、甘油等有機溶劑，但是加入了氨基酸、乳糖酸等，制備方法復(fù)雜，不適合車間大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一種不含有機溶劑的阿加曲班注射液及其制備方法，該注射液不含有機溶劑、組分簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、使用方便。為了實現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的，發(fā)明人提供了如下技術(shù)方案:一種阿加曲班注射液，由如下重量份的組分組成:
阿加曲班 I份 D-山梨醇 80-150份
pH調(diào)節(jié)劑適量
注射用水加至全量溶液為1000-10000份其中pH調(diào)節(jié)劑的加入量為調(diào)整全量溶液的pH至4.2-7.0，且在配制藥液中，對加入阿加曲班后的藥液不用活性炭吸附處理。所述的阿加曲班注射液，其中阿加曲班的濃度為0.1-1.0mg/mlO所述的阿加曲班注射液，其中D-山梨醇的含量為100-120份。
所述的阿加曲班注射液，其中pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種或多種。所述的阿加曲班注射液，其中pH調(diào)節(jié)劑的加入量為調(diào)整全量溶液的pH至
5.5-6.4。本發(fā)明還提供了一種阿加曲班注射液的制備方法，該方法考慮到活性炭對阿加曲班的吸附以及阿加曲班難溶于水的性質(zhì)，解決了配制藥液步驟繁多、操作復(fù)雜的問題，本方法簡單易行，產(chǎn)品質(zhì)量容易控制，適合大規(guī)模生產(chǎn)。為了實現(xiàn)本發(fā)明的第二個目的，發(fā)明人提供了如下技術(shù)方案:一種上述阿加曲班注射液的制備方法，包括如下步驟:(I)將處方量的D-山梨醇加入500-5000份注射用水中，攪拌溶解，按照質(zhì)量體積比加入0.1 %的針用活性炭，攪拌5-30分鐘，過濾脫炭；(2)向所得濾液中加入處方量的阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸于藥液中，加熱藥液至60-80°C，攪拌至阿加曲班完全溶解；(3)向上述藥液中加注射用水至全量溶液為1000-10000份，循環(huán)過濾使混合均勻，調(diào)節(jié)藥液pH至4.2-7.0 ；(4)將藥液經(jīng)0.22um微孔濾膜除菌過濾，灌裝于棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣，熔封，檢漏，滅菌，即得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的阿加曲班注射液具有如下優(yōu)點和顯著的進步:(I)不含有機溶劑，用藥風險小。阿加曲班在水中溶解度較小，美國、日本上市產(chǎn)品采用了有機溶劑以增加其溶解度，但是有機溶劑在使用中會對肌肉產(chǎn)生刺激作用，增加用藥風險，并且有機溶劑在藥物生產(chǎn)中需要使用特殊的濾膜進行過濾，對其他設(shè)備也有一定的要求,增加了生產(chǎn)的成本。本發(fā)明所述的阿加曲班注射液處方中不含無水乙醇、甘油等有機溶劑，而是利用阿加曲班在熱水中溶解度大于冷水中溶解度以及D-山梨醇對阿加曲班的增溶作用，使阿加曲班達到所需濃度。因此，本處方避免了上市溶劑的缺點。(2)藥液穩(wěn)定性好。本發(fā)明考察了注射液在40°C條件下存放三個月有關(guān)物質(zhì)的變化情況，結(jié)果是本發(fā)明產(chǎn)品較現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性好。(3)活性成分含量高。在注射液的生產(chǎn)工藝中，由于針用活性炭的多孔結(jié)構(gòu)多用于對熱原的吸附，但是通過實驗發(fā)現(xiàn)活性炭對阿加曲班有較大程度的吸附，影響含量的測定。因此在本發(fā)明工藝中，活性炭加入到D-山梨醇溶液中，既保證了對熱原的吸附，又避免了對活性物質(zhì)阿加曲班的吸附。
具體實施例方式現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實施例1阿加曲班注射液的制備稱取80g的D-山梨醇，加5000mL注射用水，攪拌溶解，按照質(zhì)量體積比加入0.1%的針用活性炭(5.0g)，攪拌15分鐘， 將藥液通過Ium鈦棒過濾脫炭。向上述濾液中加入1份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸于藥液中，加熱藥液至60°C，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至10000份，循環(huán)過濾使混合均勻，用0.lmol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)藥液pH至4.2。將藥液經(jīng)0.22um微孔濾膜除菌過濾，灌裝于棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121°C蒸汽滅菌20分鐘即得。實施例2阿加曲班注射液的制備稱取IOOg的D-山梨醇，加IOOOmL注射用水，攪拌溶解，按照質(zhì)量體積比加入0.1 %的針用活性炭(1.0g)，攪拌15分鐘，將藥液通過Ium鈦棒過濾脫炭。向上述濾液中加入I份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸于藥液中，加熱藥液至80°C，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至2000份，循環(huán)過濾使混合均勻，用lmol/L碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH至5.5。將藥液經(jīng)0.22um微孔濾膜除菌過濾，灌裝于棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121°C蒸汽滅菌20分鐘即得。實施例3阿加曲班注射液的制備稱取150g的D-山梨醇，加500mL注射用水，攪拌溶解，按照質(zhì)量體積比加入0.1%的針用活性炭(0.5g)，攪拌15分鐘，將藥液通過Ium鈦棒過濾脫炭。向上述濾液中加入I份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸于藥液中，加熱藥液至80°C，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至1000份，循環(huán)過濾使混合均勻，用lmol/L碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH至6.0。將藥液經(jīng)0.22um微孔濾膜除菌過濾，灌裝于棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121°C蒸汽滅菌20分鐘即得。實施例4阿加曲班注射液的 制備稱取IlOg的D-山梨醇，加2500mL注射用水，攪拌溶解，按照質(zhì)量體積比加入
0.1 %的針用活性炭(2.5g)，攪拌15分鐘，將藥液通過Ium鈦棒過濾脫炭。向上述濾液中加入I份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸于藥液中，加熱藥液至70°C，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至5000份，循環(huán)過濾使混合均勻，用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH至6.4。將藥液經(jīng)0.22um微孔濾膜除菌過濾，灌裝于棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121°C蒸汽滅菌20分鐘即得。、實施例5阿加曲班注射液的制備稱取130g的D-山梨醇，加3000mL注射用水，攪拌溶解，按照質(zhì)量體積比加入
0.1 %的針用活性炭(3.0g)，攪拌15分鐘，將藥液通過Ium鈦棒過濾脫炭。向上述濾液中加入I份阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸于藥液中，加熱藥液至80°C，攪拌至阿加曲班完全溶解。向上述藥液中加注射用水至6000份，循環(huán)過濾使混合均勻，用0.lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH至7.0。將藥液經(jīng)0.22um微孔濾膜除菌過濾，灌裝于棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121°C蒸汽滅菌20分鐘即得。對比例I日本上市的阿加曲班注射液的制備稱取阿加曲班Ig,加藥用乙醇30g,攪拌混懸，向混懸液中加入90g甘油,攪拌超聲至阿加曲班完全溶解，加注射用水至200mL。將藥液經(jīng)0.22um微孔濾膜除菌過濾，灌裝于2mL棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121°C蒸汽滅菌20分鐘即得。對比例2美國上市的阿加曲班注射液的制備稱取阿加曲班10g，加藥用乙醇40g，攪拌混懸；稱取D-山梨醇30g，加20mL注射用水，攪拌使溶解。將上述兩種藥液混合，加熱攪拌使阿加曲班完全溶解，加注射用水定容至100mL。將藥液經(jīng)0.22um微孔濾膜除菌過濾，灌裝于5mL棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣。熔封，檢漏，121°C蒸汽滅菌20分鐘即得。試驗例I阿加曲班注射液的穩(wěn)定性考察本發(fā)明對實施例1-5所得產(chǎn)品與對比例1、2中產(chǎn)品進行了比較，主要考察40°C條件下存放三個月有關(guān)物質(zhì)的變化情況，結(jié)果如表I表I實施例與對比例所得產(chǎn)品40°C條件下三個月有關(guān)物質(zhì)變化情況對比
權(quán)利要求
1.一種阿加曲班注射液，由如下重量份的組分組成: 阿加曲班I份 D-山梨醇80-150份 pH調(diào)節(jié)劑 注射用水 其中PH調(diào)節(jié)劑的加入量為調(diào)整全量溶液的pH至4.2-7.0，且在配制藥液中，對加入阿加曲班后的藥液不用活性炭吸附處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿加曲班注射液，其特征在于，阿加曲班的濃度為0.1-1.0mg/ml o
3.根據(jù)權(quán)利要求1·所述的阿加曲班注射液，其特征在于，D-山梨醇的含量為100-120份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿加曲班注射液，其特征在于，所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、碳酸氫鈉和碳酸鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿加曲班注射液，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑的加入量為調(diào)整全量溶液的pH至5.5-6.4。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的阿加曲班注射液的制備方法，包括如下步驟: (1)將處方量的D-山梨醇加入500-5000份注射用水中，攪拌溶解，按照質(zhì)量體積比加A 0.1 %的針用活性炭，攪拌5-30分鐘，過濾脫炭； (2)向所得濾液中加入處方量的阿加曲班，攪拌使阿加曲班混懸于藥液中，加熱藥液至60-80°C，攪拌至阿加曲班完全溶解； (3)向上述藥液中加注射用水至全量溶液為1000-10000份，循環(huán)過濾使混合均勻，調(diào)節(jié)藥液pH至4.2-7.0 ； (4)將藥液經(jīng)0.22um微孔濾膜除菌過濾，灌裝于棕色玻璃安瓿中，灌裝前安瓿中充氮氣，熔封，檢漏，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿加曲班注射液及其制備方法。該注射液由1份阿加曲班、80-150份增溶劑、適量pH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，其中pH調(diào)節(jié)劑的加入量為調(diào)整全量溶液的pH至4.2-7.0，且在配制藥液中，對加入阿加曲班后的藥液不用活性炭吸附處理。本發(fā)明的阿加曲班注射液不含有機溶劑、組分簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、使用方便。
文檔編號A61K38/02GK103070822SQ20111032868
公開日2013年5月1日 申請日期2011年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月26日
發(fā)明者趙志全, 趙震震, 石其德 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司