專利名稱：一種氯沙坦銀杏葉復方制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療高血壓的復方制劑，尤其涉及一種中西藥結合的復方制劑、以及所述復方制劑的制備方法。
背景技術：
高血壓是世界最常見的心血管疾病，也是是全球范圍內的重大公共衛(wèi)生問題，常引起心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，嚴重危害著人類的健康。隨著我國人口老齡化的發(fā)展，高血壓發(fā)病率逐年上升，其心腦血管疾病等嚴重并發(fā)癥已對我國人民健康構成嚴重威脅因此對高血壓病的及時治療有極其重要的意義。目前臨床常用的抗高血壓藥物包括利尿劑、腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷藥和鈣離子拮抗劑、中成藥等。血管緊張素II受體阻斷藥可阻止血管緊張素II與ATI受體的結合，能對不同程度的高血壓發(fā)揮效力。氯沙坦(1sartan,又稱絡沙坦、洛沙坦、科素亞，2-Butyl-4-chloro_l-[[2 '-(lH-tetrazol-5-yl) [I, I 1 -biphenyl]-4-yl]methyl]-lH-1midazole-5-methanol)是第一個用于臨床的非肽類血管緊張素II受體阻斷藥，能競爭性拮抗血管緊張素II受體中的ATl亞型引起的血管收縮，達到降低外周阻力治療高血壓的目的，主要用于原發(fā)性高血壓。該藥物的主要特點包括:
I)獨特的作用機制:該藥是一種非縮氨酸類的口服活性血管緊張素II受體拮抗劑，能高度地針對AII的活動部位(即AII受體)而有力地發(fā)揮阻抗作用。血管收縮是導致高血壓患者血壓上升的主因，而血管收縮是由于AII與AII受體結合所致。氯沙坦(科素亞)的獨特之和在于只與AII受體結合，而不會粘附或阻抗其它荷爾蒙、離子管道或受體。2)優(yōu)越的耐受性:由于該藥的作用機制特殊，故并不出現(xiàn)其它大部分抗高血壓藥常見的副作用。這些副作用包括鈣通道阻滯劑引致的水腫，ACE抑制劑導致的干咳，乙型腎上腺素阻擠劑引致的心跳變化，以及乙型腎上腺素阻抗劑及利尿劑引致的血脂過多。它的高度精確的作用機制，能控制血壓而不會影響其它心血管調節(jié)系統(tǒng)的運作，因而可減少副作用。臨床試驗亦顯示，百分之一或以上服藥的病人，惟一的副作用發(fā)生率高于安慰劑組的是頭暈。跟服用其它抗血壓藥的病人相比，中途停服的病人的較少。 3)效用延長:在氯沙坦(科素亞)的血漿水平消失后，仍會長時間對收縮血壓及AII水平發(fā)揮功效，原因是氯沙坦會形成一種半衰期約為6.5小時的活性代謝物，因而加強其生物作用。但單一藥物治療高血壓短期內較難達標，大多數(shù)患者需要服用兩種以上的抗高血壓藥物，且單一藥物較易出現(xiàn)耐藥性，由于劑量較大出現(xiàn)毒副反應的機率也較大。服用氯沙坦經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應包括:輕微而短暫的頭暈、計量相關性體位性低血壓、罕見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫(包括:面、唇和/或舌腫脹)、腹瀉、偏頭痛等
發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種氯沙坦和銀杏葉的復方制劑，能夠有效地控制血壓，并減少不良反應的發(fā)生。本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復方制劑，活性成分包括:
A)氯沙坦；
B)銀杏葉提取物、或含同量所述提取物的銀杏葉。所述氯沙坦與銀杏葉的重量比優(yōu)選為10 400:20 600，更優(yōu)選為10 400:20 500，最優(yōu)選為10 400:20 480。本發(fā)明所述氯沙坦銀杏葉復方制劑可以是按照傳統(tǒng)方法制備成口服劑型，如膠囊齊U、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口服溶液、緩釋劑或控釋劑中的任意一種劑型。在此情況下，本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復方制劑還可以包括制藥學可用的藥物輔料，如矯味劑、賦形劑、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、溶劑等等。本發(fā)明還提供了一種上述氯沙坦銀杏葉復方制劑的制備方法，步驟包括:
步驟1，將活性成分氯沙坦與銀杏葉提取物按等量遞增法混合；· 步驟2，將藥物輔料與步驟I中制備的活性成分的混合物按照等量遞增法混合；
步驟3，加入粘合劑的溶液制成軟材，干燥制備成顆粒，并控制含水量為2 3% ；
步驟4，干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，制成固體劑型。上述的制備方法中，所述粘合劑溶液優(yōu)選為聚維酮k-30的乙醇溶液。上述的制備方法中，所述粘合劑溶液中，粘合劑重量百分比優(yōu)選為5%。上述的制備方法中，步驟3中所述干燥溫度優(yōu)選為40°C。本發(fā)明上述內容中，銀杏葉提取物可以是從銀杏葉藥材中提取，也可以是直接從市場購買的含銀杏總黃酮和銀杏內酯等有效成分的混合物，其中，銀杏總黃酮含量>10%，銀杏總內酯含量>2%即可。本發(fā)明將銀杏葉與氯沙坦一起使用，經(jīng)動物實驗驗證，能夠促進氯沙坦在體內的代謝生成活性代謝物EXP3174，提高了 EXP3174的血藥濃度，通過EXP3174對血管緊張素II的藥理作用，從而產(chǎn)生更好的降壓效果，同時能夠減小氯沙坦不良反應的發(fā)生。本發(fā)明中西藥聯(lián)合用藥，充分發(fā)揮藥物互補作用的機制增加療效，快速達標，有利于減少不良反應，保持更長作用時間。本發(fā)明復方制劑具有見效快、副作用小，濃度升高，保護心血管功能的特點。


圖1為大鼠使用本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復方制劑與單用氯沙坦后的EXP3174平均血藥濃度-時間變化曲線(n=6)；
圖2為大鼠使用本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復方制劑與單用氯沙坦后的氯沙坦平均血藥濃度-時間變化曲線(n=6)。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種氯沙坦銀杏葉復方制劑，并提供了一種所述復方制劑的制備方法，本發(fā)明所述氯沙坦銀杏葉復方制劑活性成分包括:A)氯沙坦；B)銀杏葉提取物、或含同量所述提取物的銀杏葉，還可以包括制藥學可用輔料，包括矯味劑、賦形劑、崩解劑、稀釋齊U、粘合劑、潤滑劑、溶劑等等，如微晶纖維素或纖維素衍生物、聚乙二醇、乙醇、甘露醇、水、羧甲基淀粉鈉、乳糖、淀粉或預膠化淀粉、糊精、聚維酮、硬脂酸鎂等等。本發(fā)明所述氯沙坦銀杏葉復方制劑可以采用傳統(tǒng)工藝制備成各種口服劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口服溶液、緩釋劑或控釋劑，本發(fā)明優(yōu)選采用如下方法制備成固體劑型:
步驟I，將活性成分氯沙坦與銀杏葉提取物按等量遞增法混合；
步驟2，將藥物輔料與步驟I中制備的活性成分的混合物按照等量遞增法混合；
步驟3，加入粘合劑的溶液制成軟材，干燥制備成顆粒，并控制含水量為2 3% ；
步驟4，干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，制成固體劑型。其中，所述銀杏葉提取物中，銀杏總黃酮含量>10%，銀杏總內酯含量>2%。下面通過具體實施例對本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復方制劑、及其制備方法進行詳細的介紹和描述，以使更好的理解本發(fā)明，但是下述實施例并不限制本發(fā)明范圍。實施例1
按照重量比為1:5取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮 K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量10mg，銀杏葉提取物含量50mg。實施例2
按照重量比為1:4取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量25mg，銀杏葉提取物含量lOOmg。實施例3
按照重量比為1:1取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量50mg，銀杏葉提取物含量50mg。
實施例4
按照重量比為1:2取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量50mg，銀杏葉提取物含量lOOmg。實施例5
按照重量比為1:1取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量lOOmg，銀杏葉提取物含量lOOmg。實施例6
按照重量比為1:2取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量lOOmg，銀杏葉提取物含量200mg。實施例7
按照重量比為1:1.4取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量200mg，銀杏葉提取物含量480mg。實施例8
按照重量比為1:1.2取原料藥氯沙坦和銀杏葉提取物，分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻，備用。
微晶纖維素、羧甲基淀粉納、乳糖、淀粉分別于70°C干燥后，過100目篩，混勻；將輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻。加入5%濃度的聚維酮K-30乙醇溶液溶解適量制成軟材，24目篩制粒，40°C干燥，控制顆粒的含水量疒3%，過20目篩整粒。將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，含量測定后壓片，制成片劑，其中每片藥物中氯沙坦含量400mg，銀杏葉提取物含量480mg。取上述實施例中制備的氯沙坦銀杏葉復方制劑進行動物實驗(復方制劑組)，并與單用氯沙坦對照組(單用藥組)進行比較。給大鼠灌喂時，本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復方制劑灌喂量按照每公斤體重服用銀杏葉提取物100mg/kg，單用藥組與復方制劑組大鼠服用氯沙坦的量相同，連續(xù)服用14天。表I給出了大鼠單用氯沙坦(單用藥組)和使用本發(fā)明氯沙坦銀杏葉復方制劑(復方制劑組)后EXP3174和氯沙坦藥代動力學參數(shù)結果(n=6)。表1，EXP3174和氯沙坦藥代動力學參數(shù)結果(n=6)
權利要求
1.一種氯沙坦銀杏葉復方制劑，其特征在于，活性成分包括: A)氯沙坦； B)銀杏葉提取物。
2.根據(jù)權利要求1所述的氯沙坦銀杏葉復方制劑，其特征在于，所述氯沙坦和銀杏葉提取物重量比為10 400:20 500。
3.根據(jù)權利要求2所述的氯沙坦銀杏葉復方制劑，其特征在于，所述氯沙坦和銀杏葉提取物重量比為10 400:20 480。
4.根據(jù)權利要求1所述的氯沙坦銀杏葉復方制劑，其特征在于，所述復方制劑還包括藥物輔料。
5.根據(jù)權利要求4所述的氯沙坦銀杏葉復方制劑，其特征在于，所述藥物輔料包括矯味劑、賦形劑、崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、溶劑中的任意一種。
6.根據(jù)權利要求1所述的氯沙坦銀杏葉復方制劑，其特征在于，所述復方制劑為口服劑型。
7.一種制備如權利要求1所述的氯沙坦銀杏葉復方制劑的方法，其特征在于，步驟包括: 步驟I，將活性成分氯沙坦與銀杏葉提取物按等量遞增法混合； 步驟2，將藥物輔料與步驟I中制備 的活性成分的混合物按照等量遞增法混合； 步驟3，加入粘合劑的溶液制成軟材，干燥制備成顆粒，并控制含水量為2 3% ； 步驟4，干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合，制成固體劑型。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于，所述粘合劑溶液為聚維酮k-30的乙醇溶液。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其特征在于，所述粘合劑溶液中，粘合劑重量百分比為5% ο
10.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于，步驟3中所述干燥溫度為40°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氯沙坦銀杏葉復方制劑，銀杏葉提取物與氯沙坦聯(lián)合用藥，能夠加快氯沙坦的代謝，提高氯沙坦活性代謝產(chǎn)物EXP3174的血藥濃度，因此，能夠降低氯沙坦帶來的不良反應，并起到更好的降壓效果。
文檔編號A61P9/12GK103083367SQ20111033811
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月1日 優(yōu)先權日2011年11月1日
發(fā)明者原永芳, 潘沛 申請人:上海交通大學醫(yī)學院附屬第三人民醫(yī)院