專利名稱：丹參提取物和紅花提取物的提取方法及丹紅口服制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丹參和紅花的提取方法及丹紅制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
丹紅注射液是以中藥丹參、紅花為配方提取的復(fù)方制劑。中藥丹參的主要功效是活血化瘀，而紅花具有活血通絡(luò)、祛瘀止痛之功效，二者均為治療胸痹的常用藥。丹紅注射液能夠明顯緩解心絞痛癥狀，改善心肌缺血情況，為治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、缺血性腦病、腦血栓等臨床常用藥物。但是現(xiàn)有的丹紅注射液存在提取工藝不完善，有效成分提取不完全，混合提取成分過于復(fù)雜，中間體控制難度大，長期貯存后顏色變深并產(chǎn)生沉淀等技術(shù)問題，加之臨床注射劑量大，導(dǎo)致臨床應(yīng)用上療效不穩(wěn)定或引起不良反應(yīng)?，F(xiàn)有中國專利號為ZL 200610U8647.8，發(fā)明名稱為“丹紅口服制劑及其制備方法”的專利，仍然是以丹參和紅花為配方而制成的丹紅口服制劑，其中丹參以丹參素為指標(biāo)控制成分，紅花以紅花黃色素為指標(biāo)控制成分。2010版中國藥典規(guī)定的丹參藥材的主要有效成分控制指標(biāo)為丹酚酸B，規(guī)定丹酚酸B的藥材最低含量為3. 0 %，并沒有把丹參素做為丹參藥材的有效成分控制指標(biāo)，而且丹參藥材中丹參素的含量比較低，僅為0. 30% 0. 70%。紅花黃色素為紅花中多種水溶性查爾酮成分的混合物，混合物做為控制指標(biāo)成分含量測定準(zhǔn)確性比較差。2010版中國藥典規(guī)定的紅花藥材的主要有效成分控制指標(biāo)為羥基紅花黃色素A，規(guī)定羥基紅花黃色素A的藥材最低含量為1.0%，并沒有把紅花黃色素做紅花藥材的有效成分控制指標(biāo)。因此現(xiàn)有丹紅口服制劑成品的有效成分控制指標(biāo)是不合理的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種丹參提取物和紅花提取物的提取方法及丹紅口服制劑的制備方法。丹參提取物的提取方法按如下步驟進(jìn)行一、先向丹參藥材飲片中加入丹參飲片質(zhì)量12 16倍、質(zhì)量濃度為40% 50%的乙醇，然后回流提取1. 5 3小時，濾出丹參藥液，再向藥渣加入藥渣質(zhì)量8 14倍、質(zhì)量濃度為40% 50%的乙醇，回流提取1 2 小時，濾出丹參藥液，合并兩次提取的丹參藥液，再減壓濃縮成相對密度為1. 12 1. 24的丹參清膏；二、向丹參清膏中加入丹參清膏重量3 5倍的水，邊加水邊攪拌，室溫下靜置 12 M小時，再過濾，丹參濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2. 8 3. 2，得到丹參酸化濾液；三、將大孔吸附樹脂柱用PH值為2. 8 3. 2的鹽酸酸化，將步驟二得到的丹參酸化濾液上樣于大孔吸附柱上，用7 8倍樹脂體積的純水沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為40% 60%的乙醇洗脫，收集2 3倍樹脂體積的丹參洗脫液，減壓濃縮至相對密度為1. 08 1. 25的丹酚酸清膏，即得到丹酚酸B含量為85. 0% 95. 0%的丹參提取物。紅花提取物的提取方法按如下步驟進(jìn)行一、先向紅花中加入質(zhì)量為紅花質(zhì)量16 20倍、質(zhì)量濃度為10% 20%的乙醇，加熱至沸騰后停止加熱，然后熱浸30 60分鐘，濾出紅花藥液，再向藥渣加入質(zhì)量為藥渣質(zhì)量14 18倍、質(zhì)量濃度為10% 20%的乙醇，加熱至沸騰后停止加熱，然后熱浸30 60分鐘，濾出紅花藥液，合并兩次濾出的紅花藥液，冷卻至室溫；二、紅花藥液用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1. 9 2. 2，靜置12 M小時，再過濾， 得到紅花酸化濾液；三、將大孔吸附樹脂柱用PH值為1. 9 2. 2的鹽酸酸化，將步驟二得到的紅花酸化濾液上樣于大孔吸附柱上，用8 9倍樹脂體積pH值為1. 9 2. 2的鹽酸沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為10% 20%的乙醇洗脫，收集5 7倍樹脂體積的紅花洗脫液，減壓濃縮至相對密度為1. 12 1. 25的羥基紅花黃色素清膏，即得羥基紅花黃色素A含量為 40. 0% 70. 0%的紅花提取物。用上述方法提取的丹參提取物和紅花提取物制備丹紅口服制劑的方法按如下進(jìn)行丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 1 9進(jìn)行混合，然后加入輔料制成口服劑型，即完成丹紅口服制劑的制備；其中口服劑型為片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、丸劑或合劑；所述片劑為普通片、口腔崩解片、口腔分散片、分散片、緩釋片、控釋片、 泡騰片、口含片、舌下片或咀嚼片；所述膠囊劑為普通硬膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或軟膠囊；所述滴丸劑為緩釋滴丸；所述顆粒劑為普通顆粒劑無糖型、普通顆粒劑有糖型或泡騰顆粒劑。本發(fā)明的丹參提取物的提取方法、紅花提取物的提取方法及丹紅口服制劑的制備方法具有以下優(yōu)點1、丹酚酸B和羥基紅花黃色素A是丹參和紅花藥材治療心腦血管疾病的最主要有效成分，而且丹酚酸B和羥基紅花黃色素A均為2010版中國藥典丹參和紅花藥材主要有效成分含量測定指標(biāo)，而且藥材含量都比較高。因此本發(fā)明將丹酚酸B和羥基紅花黃色素A 定為丹參提取物和紅花提取物及其口服制劑成品的有效成分控制指標(biāo)是非?？茖W(xué)合理的。2、丹參和紅花均為單獨提取，有效成分提取充分完全，有效地提高了產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，提升和保證了中間體和成品質(zhì)量的可控性。3、提高了有效成分純度、減少了雜質(zhì)，解決了注射液長期貯存后顏色易變深、產(chǎn)生沉淀等技術(shù)問題，并可保證療效的基礎(chǔ)上減小使用劑量，降低了注射液臨床使用的風(fēng)險。4、本發(fā)明丹參提取物和紅花提取物的提取方法與現(xiàn)有中國專利申請?zhí)朲L 200710144744.0、申請日2007年12月04日、發(fā)明名稱丹酚酸B和羥基紅花黃色素A的提取方法及注射用丹紅的制備方法的專利相比，提取方法有所簡化、改進(jìn)和提高；其中丹參提取物的提取方法比原有的成本有所降低，丹參提取物的丹酚酸B的含量由原來的80. 0% 以上提高到85. 0% 95. 0% ；紅花提取物的提取方法比原有的更合理，紅花提取物的羥基紅花黃色素A的含量由原來的25. 0%以上提高到40. 0% 70. 0%。5、本發(fā)明的制備工藝操作過程比較簡單、效率高、成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式具體實施方式
一本實施方式丹參提取物的提取方法按如下步驟進(jìn)行一、先向丹參藥材飲片中加入丹參飲片質(zhì)量12 16倍、質(zhì)量濃度為40% 50%的乙醇，然后回流提取1. 5 3小時，濾出丹參藥液，再向藥渣加入藥渣質(zhì)量8 14倍、質(zhì)量濃度為40% 50%的乙醇，回流提取1 2小時，濾出丹參藥液，合并兩次提取的丹參藥液，再減壓濃縮成相對密度為1. 12 1. 24的丹參清膏；二、向丹參清膏中加入丹參清膏重量3 5倍的水， 邊加水邊攪拌，室溫下靜置12 M小時，再過濾，丹參濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2. 8 3. 2， 得到丹參酸化濾液；三、將大孔吸附樹脂柱用PH值為2. 8 3. 2的鹽酸酸化，將步驟二得到的丹參酸化濾液上樣于大孔吸附柱上，用7 8倍樹脂體積的純水沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為40% 60%的乙醇洗脫，收集2 3倍樹脂體積的丹參洗脫液，減壓濃縮至相對密度為 1. 08 1. 25的丹酚酸清膏，即得到丹酚酸B含量為85. 0% 95. 0%的丹參提取物。本實施方式步驟一中的丹參清膏的相對密度為40 60°C的條件下丹參清膏相對于水的密度；步驟三中的丹酚酸清膏的相對密度為40 60°C的條件下丹酚酸清膏相對于水的密度。本實施方式步驟二和三中鹽酸的質(zhì)量濃度均為3% 10%。
具體實施方式
二 本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟一中先向丹參藥材飲片中加入丹參飲片質(zhì)量14倍、質(zhì)量濃度為45%的乙醇，然后回流提取2. 5小時，濾出丹參藥液，再向藥渣加入藥渣質(zhì)量12倍、質(zhì)量濃度為45%的乙醇，回流提取1. 5小時。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
三本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟一中減壓濃縮成相對密度為1. 2的丹參清膏。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
四本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟二中向丹參清膏中加入丹參清膏重量4倍的水，邊加水邊攪拌，室溫下靜置18小時，再過濾，丹參濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為3.0。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
五本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟三中將大孔吸附樹脂柱用PH值為3. 0的鹽酸酸化。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
六本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟三中用7. 5倍樹脂體積的純水沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為50%的乙醇洗脫，收集2. 5倍樹脂體積的丹參洗脫液，減壓濃縮至相對密度為1. 2的丹酚酸清膏。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
七本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟三中大孔吸附樹脂的型號為HZ801、AB-8或D101。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
八本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟三中大孔吸附樹脂的重量為丹參酸化濾液重量的2倍。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
九本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟三中上樣流速為1個樹脂體積/小時 1. 5個樹脂體積/小時。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
十本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟三中沖洗雜質(zhì)的流速為1個樹脂體積/小時 1. 5個樹脂體積/小時。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
十一本實施方式與具體實施方式
一的不同點是步驟三中洗脫流速為ι個樹脂體積/小時 1. 5個樹脂體積/小時。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
十二 本實施方式紅花提取物的提取方法按如下步驟進(jìn)行一、先向紅花中加入質(zhì)量為紅花質(zhì)量16 20倍、質(zhì)量濃度為10% 20%的乙醇，加熱至沸騰后
6停止加熱，然后熱浸30 60分鐘，濾出紅花藥液，再向藥渣加入質(zhì)量為藥渣質(zhì)量14 18 倍、質(zhì)量濃度為10% 20%的乙醇，加熱至沸騰后停止加熱，然后熱浸30 60分鐘，濾出紅花藥液，合并兩次濾出的紅花藥液，冷卻至室溫；二、紅花藥液用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1. 9 2. 2，靜置12 M小時，再過濾，得到紅花酸化濾液；三、將大孔吸附樹脂柱用pH值為1. 9 2. 2的鹽酸酸化，將步驟二得到的紅花酸化濾液上樣于大孔吸附柱上，用8 9倍樹脂體積 PH值為1. 9 2. 2的鹽酸沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為10% 20%的乙醇洗脫，收集5 7 倍樹脂體積的紅花洗脫液，減壓濃縮至相對密度為112 1. 25的羥基紅花黃色素清膏，即得羥基紅花黃色素A含量為40. 0% 70. 0%的紅花提取物。本實施方式步驟三中的羥基紅花黃色素清膏的相對密度為40 60°C的條件下羥基紅花黃色素清膏相對于水的密度。本實施方式步驟二和三中的鹽酸質(zhì)量濃度為3% 10%。
具體實施方式
十三本實施方式與具體實施方式
十二的不同點是步驟一中先先向紅花中加入質(zhì)量為紅花質(zhì)量18倍、質(zhì)量濃度為15%的乙醇，加熱至沸騰后停止加熱，然后熱浸50分鐘，濾出紅花藥液，再向藥渣加入質(zhì)量為藥渣質(zhì)量16倍、質(zhì)量濃度為15%的乙醇，加熱至沸騰后停止加熱，然后熱浸50分鐘。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
十二相同。
具體實施方式
是十四本實施方式與具體實施方式
十二的不同點是步驟二中紅花藥液用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2. 0，靜置18小時。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
十二相同。
具體實施方式
十五本實施方式與具體實施方式
十二的不同點是步驟三中將大孔吸附樹脂柱用PH值為2. 0的鹽酸酸化。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
十二相同。
具體實施方式
十六本實施方式與具體實施方式
十二的不同點是步驟三中用 8. 5倍樹脂體積pH值為2. 0的鹽酸沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為15%的乙醇洗脫，收集6倍樹脂體積的紅花洗脫液，減壓濃縮至相對密度為1. 2的羥基紅花黃色素清膏。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
十二相同。
具體實施方式
十七本實施方式與具體實施方式
十二的不同點是步驟三中大孔吸附樹脂的型號為X-5或D4020。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
十二相同。
具體實施方式
十八本實施方式與具體實施方式
十二的不同點是步驟三中大孔吸附樹脂的重量為紅花酸化濾液重量的4倍。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
十二相同。
具體實施方式
十九本實施方式與具體實施方式
十二的不同點是步驟三中上樣流速為1個樹脂體積/小時 1. 5個樹脂體積/小時。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
十二相同。
具體實施方式
二十本實施方式與具體實施方式
十二的不同點是步驟三中沖洗雜質(zhì)的流速為1個樹脂體積/小時 1. 5個樹脂體積/小時。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
十二相同。
具體實施方式
二十一本實施方式與具體實施方式
十二的不同點是步驟三中洗脫流速為1個樹脂體積/小時 1. 5個樹脂體積/小時。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
十二相同。
具體實施方式
二十二 本實施方式用具體實施方式
一提取的丹參提取物和具體實施方式
十二提取的紅花提取物制備丹紅口服制劑的方法按如下進(jìn)行丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 1 9進(jìn)行混合，然后加入輔料制成口服劑型，即完成丹紅口服制劑的制備；其中口服劑型為片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、丸劑或合劑；所述片劑為普通片、口腔崩解片、口腔分散片、分散片、緩釋片、控釋片、泡騰片、口含片、舌下片或咀嚼片；所述膠囊劑為普通硬膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或軟膠囊；所述滴丸劑為緩釋滴丸；所述顆粒劑為普通顆粒劑無糖型、普通顆粒劑有糖型或泡騰顆粒劑。
具體實施方式
二十三本實施方式與具體實施方式
二十二的不同點是丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 2進(jìn)行混合。其它與具體實施方式
二十二相同。
具體實施方式
二十四本實施方式與具體實施方式
二十二的不同點是丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 5進(jìn)行混合。其它與具體實施方式
二十二相同。
具體實施方式
二十五本實施方式與具體實施方式
二十二的不同點是丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 8進(jìn)行混合。其它步驟及參數(shù)與具體實施方式
二十二相同。實驗丹參提取物的提取方法按如下步驟進(jìn)行一、先向丹參藥材飲片中加入丹參飲片質(zhì)量14倍、質(zhì)量濃度為45%的乙醇，然后回流提取2小時，濾出丹參藥液，再向藥渣加入藥渣質(zhì)量12倍、質(zhì)量濃度為45%的乙醇，回流提取1. 5小時，濾出丹參藥液，合并兩次提取的丹參藥液，再減壓濃縮成相對密度為1. 2的丹參清膏；二、向丹參清膏中加入丹參清膏重量 4倍的水，邊加水邊攪拌，室溫下靜置18小時，再過濾，丹參濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3. 0，得到丹參酸化濾液；三、將大孔吸附樹脂柱用PH值為3. 0的鹽酸酸化，將步驟二得到的丹參酸化濾液上樣于大孔吸附柱上，用8倍樹脂體積的純水沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為50%的乙醇洗脫，收集3倍樹脂體積的丹參洗脫液，減壓濃縮至相對密度為1. 2的丹酚酸清膏，即得到丹酚酸B含量為95. 0 %的丹參提取物。紅花提取物的提取方法按如下步驟進(jìn)行一、先向紅花中加入質(zhì)量為紅花質(zhì)量18 倍、質(zhì)量濃度為15%的乙醇，加熱至沸騰后停止加熱，然后熱浸50分鐘，濾出紅花藥液，再向藥渣加入質(zhì)量為藥渣質(zhì)量16倍、質(zhì)量濃度為15%的乙醇，加熱至沸騰后停止加熱，然后熱浸50分鐘，濾出紅花藥液，合并兩次濾出的紅花藥液，冷卻至室溫；二、紅花藥液用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至2. 0，靜置18小時，再過濾，得到紅花酸化濾液；三、將大孔吸附樹脂柱用pH值為2. 0的鹽酸酸化，將步驟二得到的紅花酸化濾液上樣于大孔吸附柱上，用9倍樹脂體積 pH值為2. 0的鹽酸沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為15%的乙醇洗脫，收集6倍樹脂體積的紅花洗脫液，減壓濃縮至相對密度為1. 2的羥基紅花黃色素清膏，即得羥基紅花黃色素A含量為 70.0%的紅花提取物。用上述方法提取的丹參提取物和紅花提取物制備丹紅口服制劑的方法按如下進(jìn)行丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 1 9進(jìn)行混合，然后加入輔料制成口服劑型，即完成丹紅口服制劑的制備；其中口服劑型為片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、丸劑或合劑；所述片劑為普通片、口腔崩解片、口腔分散片、分散片、緩釋片、控釋片、 泡騰片、口含片、舌下片或咀嚼片；所述膠囊劑為普通硬膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或軟膠囊；所述滴丸劑為緩釋滴丸；所述顆粒劑為普通顆粒劑無糖型、普通顆粒劑有糖型或泡騰顆粒劑。
所述口腔崩解片的制備如下一、取丹參提取物15g、紅花提取物5g、微晶纖維素 50g、交聯(lián)聚維酮25g、二氧化硅15g、甘露醇15g、阿斯巴甜9g和硬脂酸鎂Ig ；二、將丹參提取物和紅花提取物混合干燥后與微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅充分混合，依次過40 目篩和20目篩各一次，然后加入甘露醇、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合，依次過40目篩和20目篩各一次，再用Φ7. 5mm平膜壓片即得。所述分散片的制備如下一、取丹參提取物30g、紅花提取物10g、微晶纖維素 150g、二氧化硅15g、預(yù)交化淀粉40g、甘露醇20g、阿斯巴甜9g、聚維酮K3(12. 5% (乙醇水 =2:8) lmg、吐溫_8010mg、桔子香精2g、羧甲基淀粉鈉IOg和硬脂酸鎂2g ；二、將丹參提取物、紅花提取物、微晶纖維素、二氧化硅、預(yù)交化淀粉、甘露醇充分混合，加入吐溫-80和聚維酮_，以觀目篩制粒，在60°C以內(nèi)的溫度下通風(fēng)干燥，干燥后用觀目篩整粒后，加阿斯巴甜、桔子香精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，再用ΦΙΙπιπι平膜壓片即得。所述緩釋片的制備如下一、將丹參提取物45g、紅花提取物15g和乙基纖維素50g 混勻，加入體積濃度為50%的乙醇18ml，制粒，干燥，加硬脂酸鎂Ig混勻，壓制成丹紅緩釋制劑；二、取50g丙烯酸樹脂I，以IOOOml體積濃度為75%的乙醇浸泡8小時，溶解，加入 15g檸檬酸三乙酯、15g吐溫-80、20g鈦白粉，攪勻，膠體磨研磨后過80號篩，獲得胃腸溶衣液；三、用胃腸溶衣液對丹紅緩釋制劑進(jìn)行噴霧包衣，干燥后即得。所述膠囊劑的制備如下一、取丹參提取物150g、紅花提取物50g、微晶纖維素 20g、預(yù)交化淀粉50g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g、二氧化硅15g和1號硬膠囊1000粒；二、將丹參提取物，紅花提取物混合在60°C以內(nèi)的溫度下通風(fēng)干燥，然后加入微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅混合均勻，依次過40目篩和20目篩各一次，灌1號硬膠囊即得。所述緩釋膠囊的制備如下一、將丹參提取物45g、紅花提取物15g和乙基纖維素 15g混勻，加入體積濃度為50%的乙醇15ml，制粒，干燥，整粒，然后加入硬脂酸鎂lg，灌膠
囊即得。所述滴丸劑的制備如下將丹參提取物的干粉45g、紅花提取物的干粉15g、水 60g、聚乙二醇4000 30g和聚乙二醇6000 160g溶化，然后通過北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-I型滴丸機的滴頭滴入，以液體石蠟、甲基硅油或植物油為冷卻劑的冷卻劑中，吸除滴丸表面的冷卻劑，干燥即得；其中滴頭的滴管內(nèi)徑為3mm ；滴制溫度為50_90°C ；滴制速度為40d/min ；冷卻劑為液體石蠟，冷卻劑溫度為0°C ；滴頭的滴管與冷卻劑液面的距離為3cm ；采用上述的實驗方法進(jìn)行試驗，結(jié)果如下采用中華人民共和國藥典O010版)附錄IK滴丸劑目錄下進(jìn)行重量差異限度測定，平均丸重29. 55mg，重量差異為4. 9% -5. 3%。所述普通顆粒劑無糖型的制備如下一、取丹參提取物的干粉75g、紅花提取物的干粉25g、木糖醇600g、糊精180g、微晶纖維素100g、阿斯巴甜15g、桔子香精2g、二氧化硅 2g和2. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液；二、將丹參提取物的干粉、紅花提取物的干粉、木糖醇、
9糊精混合均勻后，加2. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液制粒，顆?？刂圃?0-20目，在50-60°C下通風(fēng)干燥，以20目篩整粒之后，加微晶纖維素、阿斯巴甜、桔子香精、二氧化硅混合均勻，分裝為1000包即得。所述普通顆粒劑有糖型的制備如下一、取丹參提取物75g、紅花提取物25g、糊精200g和蔗糖粉700g ；二、將丹參提取物、紅花提取物、糊精、蔗糖混合制粒，顆?？刂圃?60-20目，在50-60°C下通風(fēng)干燥，以20目篩整粒后，分裝1000包即得。所述合劑的制備如下一、取丹參提取物30g、紅花提取物10g、蔗糖300g和苯甲酸鈉4g ；二、將丹參提取物和紅花提取物加入蒸餾水稀釋至1000ml，再加入蔗糖和苯甲酸鈉， 調(diào)勻分裝100支即得。制得的丹紅口服制劑進(jìn)行如下藥效學(xué)試驗1、丹紅口服制劑(丹紅合劑)對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型的影響目的觀察丹紅合劑給藥對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。方法取健康雄性Wistar大鼠，適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，按體重隨機分為6組假手術(shù)組、模型組、丹紅合劑低、中、高劑量組和陽性對照組。采用改進(jìn)的ka Longa's大腦中動脈內(nèi)栓線阻斷法(MCAO)制備大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，并于缺血1. 后進(jìn)行再灌注。試驗過程中，MCAO手術(shù)失敗，造模不成功及Mh內(nèi)死亡的動物均棄之不用，不足預(yù)定數(shù)額者按照隨機抽樣原則補齊動物并重新造模，并保證每組造模成功的動物數(shù)為8只。假手術(shù)組給予相應(yīng)體積生理鹽水，丹紅合劑低、中、高組給藥劑量分別為6ml -kg^.^ml - kg"1和 24ml · kg—1，陽性對照組給予丹紅注射液，給藥劑量為12ml · kg—1。各組于腦缺血前一周ig 給相應(yīng)藥物，連續(xù)5天，末次給藥后即刻腦缺血。腦缺血1. 5h再灌注24h后，各組動物進(jìn)行神經(jīng)病學(xué)檢查，繼而斷頭取腦經(jīng)TTC染色后測定缺血側(cè)腦組織梗死體積。結(jié)果與假手術(shù)組相比，模型組大鼠局灶性腦缺血1. 5h再灌注損傷24h后神經(jīng)功能缺損體征明顯，缺血側(cè)腦組織肉眼可見明顯的乳白色梗死灶，并伴有水腫，同時缺血側(cè)血管腫脹較明顯，TTC染色可見明顯的梗死灶，說明模型制備成功，滿足本試驗要求。與模型組相比，陽性對照組及各給藥組缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)功能障礙均有改善，腦梗死體積明顯縮小，缺血側(cè)腦水腫程度減輕。陽性對照組腦梗死面積減小7. 88%，有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0. 05)。低劑量組腦梗死體積減小3. 75%，但無明顯的統(tǒng)計學(xué)意義；中劑量組腦梗死體積降低12%，高劑量組降低15. 88%，兩組均有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P < 0. 05)。與陽性對照組比較，低、中劑量組無明顯差異，高劑量組有統(tǒng)計學(xué)差異(P < 0.01)，比丹紅注射液治療效果好，具體實驗數(shù)據(jù)見表1和表2。表1丹紅合劑對大鼠神經(jīng)行為學(xué)改變的影響
權(quán)利要求
1.丹參提取物的提取方法，其特征在于丹參提取物的提取方法按如下步驟進(jìn)行一、 先向丹參藥材飲片中加入丹參飲片質(zhì)量12 16倍、質(zhì)量濃度為40% 50%的乙醇，然后回流提取1. 5 3小時，濾出丹參藥液，再向藥渣加入藥渣質(zhì)量8 14倍、質(zhì)量濃度為 40% 50%的乙醇，回流提取1 2小時，濾出丹參藥液，合并兩次提取的丹參藥液，再減壓濃縮成相對密度為1. 12 1. 24的丹參清膏；二、向丹參清膏中加入丹參清膏重量3 5倍的水，邊加水邊攪拌，室溫下靜置12 24小時，再過濾，丹參濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2. 8 3. 2，得到丹參酸化濾液；三、將大孔吸附樹脂柱用pH值為2. 8 3. 2的鹽酸酸化，將步驟二得到的丹參酸化濾液上樣于大孔吸附柱上，用7 8倍樹脂體積的純水沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為40% 60%的乙醇洗脫，收集2 3倍樹脂體積的丹參洗脫液，減壓濃縮至相對密度為1.08 1.25的丹酚酸清膏，即得到丹酚酸B含量為85.0% 95.0%的丹參提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參提取物的提取方法，其特征在于步驟三中大孔吸附樹脂的型號為HZ801、AB-8或D101。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹參提取物的提取方法，其特征在于步驟三中大孔吸附樹脂的重量為丹參酸化濾液重量的2倍。
4.紅花提取物的提取方法，其特征在于紅花提取物的提取方法按如下步驟進(jìn)行一、 先向紅花中加入質(zhì)量為紅花質(zhì)量16 20倍、質(zhì)量濃度為10% 20%的乙醇，加熱至沸騰后停止加熱，然后熱浸30 60分鐘，濾出紅花藥液，再向藥渣加入質(zhì)量為藥渣質(zhì)量14 18 倍、質(zhì)量濃度為10% 20%的乙醇，加熱至沸騰后停止加熱，然后熱浸30 60分鐘，濾出紅花藥液，合并兩次濾出的紅花藥液，冷卻至室溫；二、紅花藥液用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1. 9 2. 2，靜置12 24小時，再過濾，得到紅花酸化濾液；三、將大孔吸附樹脂柱用pH值為1. 9 2. 2的鹽酸酸化，將步驟二得到的紅花酸化濾液上樣于大孔吸附柱上，用8 9倍樹脂體積 PH值為1. 9 2. 2的鹽酸沖洗雜質(zhì)，再用質(zhì)量濃度為10% 20%的乙醇洗脫，收集5 7 倍樹脂體積的紅花洗脫液，減壓濃縮至相對密度為112 1. 25的羥基紅花黃色素清膏，即得羥基紅花黃色素A含量為40. 0% 70. 0%的紅花提取物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的紅花提取物的提取方法，其特征在于步驟三中大孔吸附樹脂的型號為X-5或D4020。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的紅花提取物的提取方法，其特征在于步驟三中大孔吸附樹脂的重量為紅花酸化濾液重量的4倍。
7.用權(quán)利要求1提取的丹參提取物和權(quán)利要求4提取的紅花提取物制備丹紅口服制劑的方法，其特征在于制備丹紅口服制劑的方法按如下進(jìn)行丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 1 9進(jìn)行混合，然后加入輔料制成口服劑型，即完成丹紅口服制劑的制備；其中口服劑型為片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、丸劑或合劑；所述片劑為普通片、口腔崩解片、口腔分散片、分散片、緩釋片、控釋片、泡騰片、口含片、舌下片或咀嚼片； 所述膠囊劑為普通硬膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或軟膠囊；所述滴丸劑為緩釋滴丸；所述顆粒劑為普通顆粒劑無糖型、普通顆粒劑有糖型或泡騰顆粒劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備丹紅口服制劑的方法，其特征在于丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 2進(jìn)行混合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備丹紅口服制劑的方法，其特征在于丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 5進(jìn)行混合。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備丹紅口服制劑的方法，其特征在于丹參提取物和紅花提取物均按照扣除水分后的質(zhì)量比10 8進(jìn)行混合。
全文摘要
丹參提取物和紅花提取物的提取方法及丹紅口服制劑的制備方法，它涉及丹參和紅花的提取方法及丹紅制劑的制備方法。丹參提取物的提取一、回流；二、酸化；三、吸附即得。紅花提取物的提取一、煎煮；二、酸化；三、吸附即得。丹紅口服制劑的制備丹參提取物和紅花提取物混合后加輔料制成口服劑型，即完成。本發(fā)明丹參和紅花均為單獨提取，有效成分提取充分完全，有效地提高了產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，提升和保證了中間體和成品質(zhì)量的可控性；本發(fā)明丹紅口服制劑中有效成分控制指標(biāo)是非?？茖W(xué)合理的；本發(fā)明提高了有效成分純度、減少了雜質(zhì)，降低了注射液臨床使用的風(fēng)險；本發(fā)明制備工藝操作過程比較簡單、效率高、成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K36/537GK102357118SQ20111034376
公開日2012年2月22日 申請日期2011年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月3日
發(fā)明者付饒, 任瑞濤, 馮文軍, 吳志軍, 李云濤, 李殿明, 王英新, 解黎雯 申請人:哈藥集團(tuán)中藥二廠