專利名稱：制備含有可壓性差的治療性化合物的組合物的擠壓方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備可壓性差的和/或濕敏性的治療性化合物的固體口服劑型的方法。該方法的特征是使用擠壓機(jī)進(jìn)行熔融制粒。
背景技術(shù)：
可壓性差可以影響將治療性化合物制備成固體口服劑型如片劑的能力。含有可壓性差的治療性化合物的常規(guī)片劑常缺少足夠的硬度并且易碎。因此，可使用特別的制劑技術(shù)將可壓性差的治療性化合物制備成在商業(yè)上可行的固體口服劑型、特別是片劑。克服治療性化合物的可壓性差的一種方法是采用濕法制粒技術(shù)來制備片劑。該技術(shù)包括額外的單元操作濕磨、干燥和干法制粒磨碎。但是，由濕法制備的片劑可顯示出硬度隨時(shí)間和貯存溫度而增加。因此，由濕法制備的片劑可顯示出可變的產(chǎn)品性能。此外， 當(dāng)某些治療性化合物與水接觸時(shí)，它們易于降解，因此，使用水進(jìn)行濕法制?？赡苁遣焕硐氲?。因此，需要有制備具有足夠硬度和良好重復(fù)性的可壓性差的治療性化合物的藥物組合物的方法。本發(fā)明通過采用熔融制粒技術(shù)而解決了這種需要。本發(fā)明獨(dú)特的創(chuàng)新方面是使用擠壓機(jī)來提供熔融制粒配制。一般地，藥學(xué)范圍內(nèi)的高溫?cái)D壓機(jī)已經(jīng)用于制備固體分散體和/或固體溶液，這些固體分散體和/或固體溶液已經(jīng)需要治療性化合物至少部分熔融。出人意料的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)擠壓機(jī)的使用在制備熔融制粒的固體劑型而無需將治療性化合物熔融方面是有用的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的特征是制備藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟將可壓性差的和 /或濕敏性的治療性化合物與至少一種制粒賦形劑合并而形成混合物；將該混合物在擠壓機(jī)、例如雙螺桿擠壓機(jī)中混合或揉捏，同時(shí)將該混合物加熱到低于治療性化合物熔點(diǎn)或熔程的溫度；以及將該混合物通過任選的模具(die)進(jìn)行擠壓而形成擠壓物。在一個(gè)特別的方面中，可以任選將擠壓物研磨成顆粒，然后使用常規(guī)方法將其壓制成固體口服劑型。在本發(fā)明的另一方面中，制粒賦形劑是具有低于治療性化合物熔點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物。特別有用的聚合物包括水溶性、水溶脹性和水不溶性聚合物。本發(fā)明的創(chuàng)新性方法既可以用于制備速釋藥物組合物，也可以用于制備緩釋藥物組合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備可壓性差的和/或濕敏性的治療性化合物的藥物組合物的方法。該創(chuàng)新性方法的特征是使用擠壓機(jī)將可壓性差的治療性化合物與制粒賦形劑進(jìn)行熔融制粒。無需將治療性化合物進(jìn)行任何熔融就可完成可壓性差的治療性化合物的熔融制粒。如本文所用的術(shù)語“藥物組合物”表示施用于哺乳動(dòng)物、例如人以預(yù)防、治療或控制侵襲哺乳動(dòng)物的特定疾病或病癥的含有治療性化合物的混合物。如本文所用的術(shù)語“可藥用”指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與哺乳動(dòng)物、特別是人的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、變應(yīng)性應(yīng)答和與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱的其它引起問題的并發(fā)癥的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。如本文所用的術(shù)語“治療性化合物”表示具有治療或藥理學(xué)作用并且適于在特別適于口服施用的組合物中給哺乳動(dòng)物、例如人施用的任意化合物、物質(zhì)、藥物、藥劑或活性成分。如本文所用的術(shù)語“可壓性差”的治療性化合物指施力后不易結(jié)合形成片劑的化合物。當(dāng)對(duì)重量約為10克(或至少10個(gè)單位)的片劑在壓制后立即跌落500次后進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，單獨(dú)由重量為1克的治療性化合物制備的并且在5kN至25kN范圍的力下、停留時(shí)間在30秒內(nèi)壓制的片劑所提供的脆碎度將等于或大于可接受的限度1.0% (w/w) 0在壓制前這些化合物可能需要另外的加工和特殊的配制，例如濕法制?；驖L筒壓縮。高劑量的治療性化合物還可能由于流動(dòng)性差和可壓性差而使治療性化合物不適于直接壓制。如本文所用的術(shù)語“濕敏性”的治療性化合物指當(dāng)治療性化合物與水接觸時(shí)例如通過至少重量的治療性化合物水解而經(jīng)受自發(fā)降解的治療性化合物。治療性化合物的治療種類的實(shí)例包括但不限于解酸藥、抗炎物質(zhì)、冠狀血管擴(kuò)張藥、腦血管擴(kuò)張藥、末梢血管擴(kuò)張藥、抗感染藥、促精神藥、抗躁狂藥、興奮藥、抗組胺藥、抗癌治療性化合物、緩瀉藥、減充血?jiǎng)?、維生素、胃腸鎮(zhèn)靜藥、止瀉制劑、抗心絞痛治療性化合物、血管擴(kuò)張劑、抗心律失常藥、抗高血壓治療性化合物、血管收縮劑和偏頭痛治療、抗凝血藥和抗血栓形成的治療性化合物、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉治療性化合物、升血糖藥和降血糖藥、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、解痙藥、子宮松弛藥、礦物質(zhì)和營養(yǎng)添加劑、抗肥胖治療性化合物、合成代謝治療性化合物、紅細(xì)胞生成治療性化合物、抗喘藥、祛痰藥、鎮(zhèn)咳藥、粘液溶解藥、anti-uricemic治療性化合物以及局部作用于口內(nèi)的治療性化合物或物質(zhì)。示例性的治療性化合物包括但不限于胃腸鎮(zhèn)靜藥，例如甲氧氯普胺和溴丙胺太林；解酸藥，例如三硅酸鋁、氫氧化鋁和西咪替丁 ；抗炎治療性化合物，例如保泰松、 吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、地塞米松、潑尼松和潑尼松龍；冠狀血管擴(kuò)張藥治療性化合物，例如硝酸甘油、硝酸異山梨酯和戊四硝酯；外周和腦血管擴(kuò)張藥，例如soloctidilum、長春胺、草酸萘呋胺、甲磺酸雙氫麥角堿、環(huán)扁桃酯、罌粟堿和煙酸；抗感染治療性化合物，例如硬脂酸紅霉素、頭孢氨芐、萘啶酸、鹽酸四環(huán)素、氨芐西林、 flucolaxacillin sodium、扁桃酸烏洛托品和馬尿酸烏洛托品；精神安定治療性化合物，例如fluaz印am、地西泮、替馬西泮、阿米替林、多塞平、碳酸鋰、硫酸鋰、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、三氟拉嗪、氟奮乃靜、piperothiazine、氟哌啶醇、鹽酸馬普替林、丙米嗪和去甲丙米嗪；中樞神經(jīng)興奮劑，例如哌甲酯、麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素、硫酸苯丙胺和鹽酸苯丙胺；抗組胺治療性化合物，例如苯海拉明、二苯拉林、氯苯那敏和溴苯那敏；止瀉治療性化合物，例如比沙可啶和氫氧化鎂；緩瀉治療性化合物，例如多庫酯鈉；營養(yǎng)補(bǔ)充劑，例如抗壞血酸、α生育酚、維生素Bl和維生素Β6 ；解痙治療性化合物，例如雙環(huán)胺和地芬諾酯；影響心律的治療性化合物，例如維拉帕米、硝苯地平(nifed印ine)、地爾硫革、普魯卡因胺、丙吡胺、 托西溴芐銨、硫酸奎尼丁和葡糖酸奎尼丁 ；用于治療高血壓的治療性化合物，例如鹽酸普萘洛爾、硫酸胍乙啶、甲基多巴、鹽酸氧烯洛爾、卡托普利和胼屈嗪；用于治療偏頭痛的治療性化合物，例如麥角胺；影響凝血的治療性化合物，例如ε-氨基己酸和硫酸魚精蛋白；鎮(zhèn)痛治療性化合物，例如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、磷酸可待因、硫酸可待因、羥考酮、酒石酸二氫可待因、oxycodeinone、嗎啡、海洛因、納布啡、酒石酸布托啡諾、鹽酸噴他佐辛、環(huán)佐辛 (cyclazacine)、哌替啶、丁丙諾啡、東莨菪堿和甲芬那酸；抗癲癇治療性化合物，例如苯妥英鈉和丙戊酸鈉；神經(jīng)肌肉治療性化合物，例如丹曲林鈉；用于治療糖尿病的治療性化合物，例如二甲雙胍、甲苯磺丁脲、diabenase glucagon和胰島素；用于治療甲狀腺功能障礙的治療性化合物，例如三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素和丙硫氧嘧啶；利尿治療性化合物，例如呋塞米、氯噻酮、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶(triampterene)；子宮松弛治療性化合物， 例如利托君；食欲抑制劑，例如鹽酸芬氟拉明、芬特明和鹽酸安非拉酮；止喘治療性化合物，例如氨茶堿、茶堿、沙丁胺醇、硫酸奧西那林和硫酸特布他林；祛痰治療性化合物，例如愈創(chuàng)甘油醚；鎮(zhèn)咳藥，例如右美沙芬和諾斯卡品；粘液溶解治療性化合物，例如羧甲司坦； 消毒劑，例如西吡氯銨、短桿菌素和氯己定；減充血治療性化合物，例如苯丙胺醇和偽麻黃堿；催眠治療性化合物，例如氯醛比林和硝西泮；止惡心治療性化合物，例如茶氯酸異丙嗪；造血治療性化合物，例如硫酸亞鐵、葉酸和葡萄糖酸鈣；尿酸排泄治療性化合物，例如磺吡酮、別嘌醇和丙磺舒等?？蓧盒圆畹闹委熜曰衔镆灾委熡行Я炕驖舛却嬖谟诒景l(fā)明的藥物組合物中。這種治療有效量或濃度是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的，隨所使用的治療性化合物和所解決的適應(yīng)癥而改變。例如，根據(jù)本發(fā)明，治療性化合物可以以藥物組合物重量的約0.05%至約99%的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療性化合物可以以藥物組合物重量的約10%至約 95%的量存在。如本文所用的術(shù)語“速釋”指在口服后相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)、例如在1小時(shí)、40分鐘、30 分鐘或20分鐘內(nèi)可迅速釋放大部分治療性化合物、例如大于約50%、約60%、約70%、約 80%或約90%的治療性化合物。特別有用的速釋條件是在口服后30分鐘內(nèi)釋放至少或等于約80%的治療性化合物。特定治療性化合物的具體速釋條件將是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所認(rèn)可或已知的。如本文所用的術(shù)語“緩釋”或“釋放減緩的(modified relese) ”指口服后治療性化合物的量歷經(jīng)相對(duì)延長的時(shí)間逐漸但連續(xù)或持續(xù)地釋放。釋放將持續(xù)一段時(shí)間，并且可以持續(xù)直至藥物組合物到達(dá)腸和之后。緩釋還可以指延遲釋放，其中治療性化合物不會(huì)在藥物組合物到達(dá)胃部時(shí)立即開始釋放，而是延遲一段時(shí)間，例如，直至當(dāng)藥物組合物到達(dá)腸時(shí)，當(dāng)升高的PH用于引發(fā)治療性化合物從藥物組合物中釋放時(shí)。如本文所用的術(shù)語“制粒賦形劑”指可以與可壓性差的治療性化合物進(jìn)行熔融制粒的任意可藥用的材料或物質(zhì)，如以下進(jìn)一步所述。制粒賦形劑例如可以是聚合物或非聚合物材料。如本文所用的術(shù)語“聚合物”指自身或在組合中具有不超過可壓性差的治療性化合物的熔點(diǎn)(熔程)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、軟化溫度或熔化溫度的聚合物或聚合物混合物。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(“Tg”)是該聚合物的性質(zhì)從高粘性向相對(duì)較低的粘性物質(zhì)變化的溫度。 聚合物的類型包括但不限于水溶性、水溶脹性、水不溶性聚合物和上述的組合。聚合物的實(shí)例包括但不限于N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物 (例如聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；纖維素酯和纖維素醚(例如甲基纖維素和乙基纖維素)、羥烷基纖維素(例如羥丙基纖維素)、羥烷基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)、纖維素酞酸酯(例如醋酞纖維素和羥丙基甲基纖維素酞酸酯)和纖維素琥珀酸酯(例如羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯)；高分子聚氧化烯烴，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷共聚物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙基酯共聚物、聚 (丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷基酯))；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯聚乙烯醇；和寡糖和多糖，例如角叉菜膠、半乳甘露聚糖和黃原膠，或者其一種或多種的混合物。如本文所用的術(shù)語“增塑劑”指可以加入到藥物組合物中以通過增加聚合物鏈之間的自由體積來降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔化粘度的材料。增塑劑例如包括但不限于水、枸櫞酸酯(例如枸櫞酸三乙酯、三醋汀)、低分子量聚(氧化烯烴)(例如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙二醇/丙二醇))、甘油、季戊四醇、甘油單乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、丙二醇、磺基丁二酸鈉二乙酯和治療性化合物本身。增塑劑可以以藥物組合物重量的約0%至15%、例如0.5%至5%的濃度存在。增塑劑的實(shí)例還可以在醫(yī)藥添加劑手冊(cè) (The Handbook of Pharmaceutical Additives) (Ash 等人，Gower 出版(2000))中找到。非聚合物制粒賦形劑包括但不限于酯、氫化油、油、天然蠟、合成蠟、烴、脂肪醇、脂肪酸、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯及其混合物。酯、例如甘油酯的實(shí)例包括但不限于單硬脂酸甘油酯如來自Abitec公司 (Columbus, OH)的CAPMUL GMS、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、乙?；瘑斡仓岣视王?、脫水山梨醇單硬脂酸酯如來自Uniqema(New Castle，DE)的ARLACEL 60以及棕櫚酸十六醇酯如來自 Cognis公司(DUsseldorf，德國)的CUTINA CP、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。氫化油的實(shí)例包括但不限于氫化蓖麻油、氫化棉子油、氫化豆油和氫化棕櫚油。油的一個(gè)實(shí)例包括芝麻油。蠟的實(shí)例包括但不限于巴西棕櫚蠟、蜂蠟和鯨蠟。烴的實(shí)例包括但不限于微晶蠟和石蠟。脂肪醇、即具有約14至約31個(gè)碳原子的較高分子量的不揮發(fā)性醇的實(shí)例包括但不限于鯨蠟醇如來自Croda公司(Edison，NJ)的CR0DAC0L C-70、硬脂醇如來自Croda公司的CR0DAC0L S-95、月桂醇和肉豆蔻醇?？梢跃哂屑s10至約22個(gè)碳原子的脂肪酸的實(shí)例包括但不限于硬脂酸如來自Crompton公司(Middlebury，CT)的HYSTRENE 5016、癸酸、棕櫚酸、月桂酸和肉豆蔻酸。如本文所用的術(shù)語“熔融制?！敝赴ㄒ韵虏襟E的制備方法(a)形成可壓性差的治療性化合物與至少一種制粒賦形劑的混合物；(b)使用擠壓機(jī)將該混合物制粒，同時(shí)將該混合物加熱到低于或約等于可壓性差的治療性化合物的熔點(diǎn)(或熔程)的溫度；和(c)將擠壓物冷卻至室溫，例如以受控速度冷卻至室溫。形成顆粒(即來自擠壓物)內(nèi)相的治療性化合物和制粒賦形劑的加熱和混合可通過使用擠壓機(jī)來完成。制粒賦形劑例如可以以組合物重量的約至約50%的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，制粒賦形劑可以以組合物重量的約3%至約25%的量存在。治療性化合物可以以組合物重量的約50 %至約99 %的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療性化合物可以以約60%至約97%的量存在。與在濕法制粒過程中制備的顆粒不同，本發(fā)明的熔融制粒方法在制粒過程中不是必須需要制粒液體，例如水、甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮。所得顆粒例如是被制粒賦形劑包被或基本上包被的治療性化合物的顆粒，或者是被制粒賦形劑包埋或基本上包埋或者包埋或基本上包埋在制粒賦形劑中的治療性化合物的顆粒。通常，擠壓機(jī)包括在固定筒內(nèi)的旋轉(zhuǎn)螺桿，固定筒具有任選的位于筒一端的模具。 沿著螺桿的全長，螺桿在筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)可為材料(例如治療性化合物、延緩釋放的材料和任意其它所需賦形劑)提供分布式揉捏(distributive kneading)。概念上講，擠壓機(jī)可以分成至少三部分進(jìn)料部分、加熱部分和計(jì)量部分(metering section)。在進(jìn)料部分中，將原料例如從加料斗加入到擠壓機(jī)中。在加熱部分中，原料被加熱到低于可壓性差的治療性化合物的熔化溫度的溫度。加熱部分后是計(jì)量部分，其中所混合的材料通過任選的模具被擠壓成特定的形狀、例如顆粒狀或條狀?？商貏e用于本發(fā)明的擠壓機(jī)的類型有任選裝配有揉捏槳的單、雙和多螺桿擠壓機(jī)。得到顆粒后，就可以通過加入組成藥物組合物外相的另外的常規(guī)賦形劑將顆粒配制成口服形式，例如固體口服劑型，例如片劑、丸劑、錠劑、膠囊形片劑、膠囊劑或小藥囊。藥物組合物的外相還可以包含另外的治療性化合物。這些固體口服劑型例如是單位口服劑型。這些賦形劑的實(shí)例包括但不限于釋放延遲劑、增塑劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑。根據(jù)固體口服劑型的具體所需性質(zhì)，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)而沒有任何不適當(dāng)負(fù)擔(dān)地來選擇一種或多種上述賦形劑。所用的各賦形劑的量可以在本領(lǐng)域的常規(guī)范圍內(nèi)改變。均引入作為參考的以下參考文獻(xiàn)公開了用于配制口服劑型的技術(shù)和賦形劑。參見“藥物賦形劑手冊(cè)”(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第 4 版，Rowe 等人編者，美國藥學(xué)協(xié)會(huì)(2003)；和 Remington the Science and Practice of Pharmacy,第 20 版，Gennaro 編者，Lippincott Williams & Wilkins(2003)。如本文所用的術(shù)語“釋放延遲劑”指當(dāng)經(jīng)口服用時(shí)延緩治療性化合物從藥物組合物中釋放的任意材料或物質(zhì)?？梢酝ㄟ^使用釋放延遲性組分來完成如本領(lǐng)域已知的各種緩釋系統(tǒng)，例如擴(kuò)散系統(tǒng)、溶出系統(tǒng)和/或滲透系統(tǒng)。釋放延遲劑在性質(zhì)上可以是聚合物或非聚合物的。本發(fā)明的藥物組合物可以例如包括以組合物的重量計(jì)至少5%的釋放延遲劑，如
9果需要緩釋組合物的話?？伤幱帽澜鈩┑膶?shí)例包括但不限于淀粉；粘土 ；纖維素；藻酸鹽；樹膠；交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮，例如來自hternational Specialty Products (Wayne, NJ)的POLYPLASDONE XL ；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如來自FMC的 AC-DI-SOL ；和交聯(lián)羧甲基纖維素鈣；大豆多糖以及瓜爾膠。崩解劑可以以組合物重量的約 0%至約10%的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑以組合物重量的約0. 至約1. 5%的量存在?？伤幱谜澈蟿┑膶?shí)例包括但不限于淀粉；纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素如來自FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、來自Dow化學(xué)公司(Midland，MI)的METH0CEL ；蔗糖；葡萄糖；玉米糖漿；多糖和明膠。粘合劑可以以組合物重量的約0%至約50%、例如10-40%的量存在?？伤幱脻櫥瑒┖涂伤幱弥鲃┑膶?shí)例包括但不限于膠體二氧化硅、三硅酸鎂、淀粉、滑石粉、磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。潤滑劑可以以組合物重量的約0%至約10%的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤滑劑可以以組合物重量的約0. 至約1.5%的量存在。助流劑可以以約0. 至約 10%重量的量存在?？伤幱锰畛鋭┖涂伤幱孟♂寗┑膶?shí)例包括但不限于糖粉(confectioner’ s sugar)、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充劑和/或稀釋劑例如可以以組合物重量的約15%至約40%的量存在。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，在加入到擠壓機(jī)的加料斗中之前或加入時(shí)以 99 1至1 1(基于干重)范圍的比例將治療性化合物和制粒賦形劑混合。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，治療性化合物和制粒賦形劑間的該比例可以在97 3至60 40(基于干重)的范圍內(nèi)。在另一個(gè)可供選擇的實(shí)施方案中，該比例可以在97 3至75 25(基于干重)的范圍內(nèi)。任選可以將增塑劑加入到內(nèi)相中?；旌衔锉患訜岬降陀谥委熜曰衔锶刍瘻囟鹊臏囟??；旌衔锉患訜釙r(shí)，其也被擠壓機(jī)的螺桿揉捏。將混合物保持在升高的溫度并混合足以形成顆粒狀產(chǎn)品的時(shí)間。混合物沿著筒的全長傳送后，獲得顆粒狀產(chǎn)品(為擠壓物)，將顆粒狀混合物冷卻。冷卻后，可以將擠壓物研磨并隨后過篩。然后，將顆粒(構(gòu)成藥物組合物的內(nèi)相) 與固體口服劑型賦形劑(藥物組合物的外相)、即填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等合并。 可以例如通過V型混合器將合并的混合物進(jìn)一步混合，隨后將其壓制或模制成片劑(如單片片劑)或者用膠囊包封。得到片劑后，可以任選用如本領(lǐng)域已知的功能性或非功能性包衣將它們進(jìn)行包衣。包衣技術(shù)的實(shí)例包括但不限于糖包衣、薄膜包衣、微型包囊法和壓制包衣。包衣的類型包括但不限于腸溶包衣、緩釋包衣、控釋包衣。本發(fā)明的所有藥物組合物的功效可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)中在例如提供治療性化合物的治療有效血液水平的藥物劑量的已知適應(yīng)癥中、例如采用對(duì)75kg哺乳動(dòng)物如成年動(dòng)物而言2. 5-1000mg治療性化合物/天的劑量和在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型中觀察到。本發(fā)明提供了治療患有可以用治療性化合物治療的疾病、病癥或紊亂的受治療者的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物施用于需要該治療的受治療者。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是說明性的，而并非用于限制本文所述的發(fā)明的范圍。實(shí)施例僅用于提示實(shí)踐本發(fā)明的方法。適于本發(fā)明的治療性化合物的一個(gè)實(shí)例是鹽酸二甲雙胍。鹽酸二甲雙胍的單位劑型、例如單個(gè)片劑或膠囊可以包含250mg至2000mg鹽酸二甲雙胍，例如250mg、500mg、 750mg、850mg或IOOOmg 二甲雙胍。在本發(fā)明中，鹽酸二甲雙胍可以存在于最終固體口服劑型的內(nèi)相中。實(shí)施例
權(quán)利要求
1.制備速釋的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟將可壓性差的治療性化合物與至少一種制粒組分合并，形成混合物，其中所述的制粒組分是具有低于所述治療性化合物熔點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物；所述的治療性化合物選自甲氧氯普胺和溴丙胺太林；三硅酸鋁、氫氧化鋁和西咪替丁 ；保泰松、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、地塞米松、潑尼松和潑尼松龍；硝酸甘油、硝酸異山梨酯和戊四硝酯；soloctidilum、長春胺、草酸萘呋胺、甲磺酸雙氫麥角堿、環(huán)扁桃酯、罌粟堿和煙酸；硬脂酸紅霉素、頭孢氨芐、萘啶酸、鹽酸四環(huán)素、氨芐西林、flucolaxacillin sodium、 扁桃酸烏洛托品和馬尿酸烏洛托品；fluazepam、地西泮、替馬西泮、阿米替林、多塞平、碳酸鋰、硫酸鋰、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、三氟拉嗪、氟奮乃靜、piperothiazine、氟哌啶醇、鹽酸馬普替林、丙米嗪和去甲丙米嗪；哌甲酯、麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素、硫酸苯丙胺和鹽酸苯丙胺；苯海拉明、二苯拉林、氯苯那敏和溴苯那敏；比沙可啶和氫氧化鎂；多庫酯鈉；抗壞血酸、α生育酚、維生素Bl和維生素Β6;雙環(huán)胺和地芬諾酯；維拉帕米、硝苯地平、地爾硫革、普魯卡因胺、丙吡胺、托西溴芐銨、硫酸奎尼丁和葡糖酸奎尼丁 ；鹽酸普萘洛爾、硫酸胍乙啶、甲基多巴、鹽酸氧烯洛爾、卡托普利和胼屈嗪；麥角胺；ε-氨基己酸和硫酸魚精蛋白；阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、磷酸可待因、硫酸可待因、羥考酮、酒石酸二氫可待因、 oxycodeinone、嗎啡、海洛因、納布啡、酒石酸布托啡諾、鹽酸噴他佐辛、環(huán)佐辛、哌替啶、丁丙諾啡、東莨菪堿和甲芬那酸；苯妥英鈉和丙戊酸鈉；丹曲林鈉；甲苯磺丁脲、diabenase glucagon和胰島素；三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素和丙硫氧嘧啶；呋塞米、氯噻酮、氫氯噻嗪、 螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶；利托君；鹽酸芬氟拉明、芬特明和鹽酸安非拉酮；氨茶堿、茶堿、沙丁胺醇、硫酸奧西那林和硫酸特布他林；愈創(chuàng)甘油醚；右美沙芬和諾斯卡品；羧甲司坦；西吡氯銨、短桿菌素和氯己定；苯丙胺醇和偽麻黃堿；氯醛比林和硝西泮；茶氯酸異丙嗪；硫酸亞鐵、葉酸和葡萄糖酸鈣；磺吡酮、別嘌醇和丙磺舒；或其可藥用鹽；將所述的混合物在擠壓機(jī)中揉捏，同時(shí)將所述的混合物加熱到大于或等于所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度并且低于所述治療性化合物熔點(diǎn)的加熱溫度；將所述的混合物擠壓形成顆粒；并且將所述顆粒壓制形成固體口服劑型。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的聚合物選自水溶性聚合物、水溶脹性聚合物和水不溶性聚合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的混合物還包含增塑劑。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的擠壓是通過模具的。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的擠壓機(jī)是雙螺桿擠壓機(jī)。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述的擠壓機(jī)包含多個(gè)筒區(qū)。
7.改善含有可壓性差的治療性化合物的片劑的脆碎度的方法，該方法包括如下步驟將可壓性差的治療性化合物與至少一種制粒組分合并，形成混合物，其中所述的制粒組分是具有低于所述治療性化合物熔點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物；所述的治療性化合物選自甲氧氯普胺和溴丙胺太林；三硅酸鋁、氫氧化鋁和西咪替丁 ；保泰松、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、地塞米松、潑尼松和潑尼松龍；硝酸甘油、硝酸異山梨酯和戊四硝酯；soloctidilum、長春胺、草酸萘呋胺、甲磺酸雙氫麥角堿、環(huán)扁桃酯、罌粟堿和煙酸；硬脂酸紅霉素、頭孢氨芐、萘啶酸、鹽酸四環(huán)素、氨芐西林、flucolaxacillin sodium、 扁桃酸烏洛托品和馬尿酸烏洛托品；fluazepam、地西泮、替馬西泮、阿米替林、多塞平、碳酸鋰、硫酸鋰、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、三氟拉嗪、氟奮乃靜、piperothiazine、氟哌啶醇、鹽酸馬普替林、丙米嗪和去甲丙米嗪；哌甲酯、麻黃堿、腎上腺素、異丙腎上腺素、硫酸苯丙胺和鹽酸苯丙胺；苯海拉明、二苯拉林、氯苯那敏和溴苯那敏；比沙可啶和氫氧化鎂；多庫酯鈉；抗壞血酸、α生育酚、維生素Bl和維生素Β6;雙環(huán)胺和地芬諾酯；維拉帕米、硝苯地平、地爾硫革、普魯卡因胺、丙吡胺、托西溴芐銨、硫酸奎尼丁和葡糖酸奎尼??；鹽酸普萘洛爾、硫酸胍乙啶、甲基多巴、鹽酸氧烯洛爾、卡托普利和胼屈嗪；麥角胺；ε -氨基己酸和硫酸魚精蛋白；阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、磷酸可待因、硫酸可待因、羥考酮、酒石酸二氫可待因、 oxycodeinone、嗎啡、海洛因、納布啡、酒石酸布托啡諾、鹽酸噴他佐辛、環(huán)佐辛、哌替啶、丁丙諾啡、東莨菪堿和甲芬那酸；苯妥英鈉和丙戊酸鈉；丹曲林鈉；甲苯磺丁脲、diabenase glucagon和胰島素；三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素和丙硫氧嘧啶；呋塞米、氯噻酮、氫氯噻嗪、 螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶；利托君；鹽酸芬氟拉明、芬特明和鹽酸安非拉酮；氨茶堿、茶堿、沙丁胺醇、硫酸奧西那林和硫酸特布他林；愈創(chuàng)甘油醚；右美沙芬和諾斯卡品；羧甲司坦；西吡氯銨、短桿菌素和氯己定；苯丙胺醇和偽麻黃堿；氯醛比林和硝西泮；茶氯酸異丙嗪；硫酸亞鐵、葉酸和葡萄糖酸鈣；磺吡酮、別嘌醇和丙磺舒；或其可藥用鹽；將所述的混合物在擠壓機(jī)中揉捏，同時(shí)將所述的混合物加熱到大于或等于所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度并且低于所述治療性化合物熔點(diǎn)的加熱溫度；將所述的混合物擠壓形成顆粒；和將所述的顆粒壓制成片劑。
8.權(quán)利要求1或7的方法，其中將所述的顆粒與可藥用的潤滑劑或助流劑混合。
9.權(quán)利要求1或7的方法，其還包括在將所述的顆粒與可藥用的潤滑劑或助流劑混合之前，將顆粒冷卻到室溫的步驟。
10.權(quán)利要求1或7的方法，其中將所述的顆粒與可藥用的潤滑劑或助流劑混合，所述的潤滑劑或助流劑選自膠體二氧化硅、三硅酸鎂、一種或多種淀粉、滑石粉、磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述的潤滑劑或助流劑以固體口服劑型重量的最多10% 的量存在。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的潤滑劑或助流劑以固體口服劑型重量的0.至 10%的量存在。
13.權(quán)利要求1或7的方法，其中所述的擠壓機(jī)包含多個(gè)筒區(qū)。
14.權(quán)利要求1或7的方法，其中所述的擠壓機(jī)是雙螺桿擠壓機(jī)。
15.由權(quán)利要求1或7的方法制備的藥物組合物。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其還包含另外的治療性化合物。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述的治療性化合物在組合物中以250mg至 2000mg 存在。
18.制備速釋的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟將可壓性差的治療性化合物鹽酸二甲雙胍與至少一種制粒組分合并，形成混合物，其中所述的制粒組分是具有低于所述治療性化合物熔點(diǎn)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物；將所述的混合物在擠壓機(jī)中揉捏，同時(shí)將所述的混合物加熱到大于或等于所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度并且低于所述治療性化合物熔點(diǎn)的加熱溫度；將所述的混合物擠壓形成顆粒；將所述的顆粒與可藥用的潤滑劑或助流劑混合；并且將所述顆粒壓制形成固體口服劑型；其中該固體口服劑型具有15kP至35kP的硬度和低于的脆碎度。
19.權(quán)利要求18的方法，其還包括在將所述的顆粒與可藥用的潤滑劑或助流劑混合之前，將顆粒冷卻到室溫的步驟。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述可藥用的潤滑劑或助流劑選自膠體二氧化硅、三硅酸鎂、一種或多種淀粉、滑石粉、磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉狀纖維素和微晶纖維素。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述的潤滑劑或助流劑以固體口服劑型重量的最多10% 的量存在。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述的潤滑劑或助流劑以固體口服劑型重量的0.至 10%的量存在。
23.權(quán)利要求18的方法，其中所述的擠壓機(jī)包含多個(gè)筒區(qū)。
24.權(quán)利要求18或23的方法，其中所述的擠壓機(jī)是雙螺桿擠壓機(jī)。
全文摘要
制備含有可壓性差的治療性化合物的組合物的擠壓方法。該方法例如提供了擠壓機(jī)、特別是雙螺桿擠壓機(jī)將治療性化合物與制粒賦形劑熔融制粒的創(chuàng)新性的用途。
文檔編號(hào)A61K31/155GK102552162SQ20111034459
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2006年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月10日
發(fā)明者A·T·M·塞拉尤迪恩, J·拉克什曼, J·科瓦爾斯基, M·瓦桑塔瓦達(dá), W-Q·童, Y·喬希 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司