專利名稱：黃烷醇(異黃烷醇)類尿素酶抑制劑及其合成和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黃烷醇(異黃烷醇)類尿素酶抑制劑的制法以及它們在制備抗胃炎、胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
幽門螺旋桿菌(Wi⑶如cter /y^ari)會(huì)引發(fā)胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛(wèi)生組織和國際癌癥研究中心將 H. /y^ori列為第一類致癌因子。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約世界人口的一半感染上了/Z pylori,撒展中國家，感染率高達(dá)80-90%，我國的感染率為60%左右。胃炎患者的漢/y^ori檢出率為 80-90%,消化性潰瘍患者更高，達(dá)95%以上。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是/Z /y^ori所致。因此治療上述疾病以及防止復(fù)發(fā)的前提是先根除/Z pylori0目前根除/Z pylori最常用的是三聯(lián)法一種質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素 (阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用除會(huì)引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會(huì)引起肝重量增大等；還有誘發(fā)胃類癌、引起腎衰等危險(xiǎn)，而且漢pylori 對(duì)所用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，這一方法的有效率正逐年下降。幽門螺旋桿菌能在強(qiáng)酸性環(huán)境的人胃里存活的最主要的原因是它能產(chǎn)生尿素酶，尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高PH值，因而為/Z /y^ori營造了一個(gè)適宜的微環(huán)境。其他一些病菌，如普通變形桿菌G0TOtem ra^aris)、奇異變形桿菌G0ToteM ffiirii/is)、解脲脲原體Wreaplasma urealyticum)等，當(dāng)它們感染尿路系統(tǒng)后，因?yàn)槟蛩孛傅淖饔靡鹉虻腜H升高，導(dǎo)致磷酸銨鎂等物質(zhì)的沉淀，進(jìn)而發(fā)展成尿路結(jié)石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨為自身的生命活動(dòng)提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個(gè)適宜的微環(huán)境。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的殺滅這類病菌。 更重要的是，人體內(nèi)無尿素酶，因此尿素酶成為設(shè)計(jì)抗胃炎、胃潰瘍、尿路結(jié)石藥物的優(yōu)良靶點(diǎn)。目前，尿素酶抑制劑是治療這類疾病的一線藥物，但現(xiàn)有的尿素酶抑制劑存在一些不足，比如氧肟酸類具有致(大鼠)畸變性，磷酸二酰胺類在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定。因此新型高效低毒尿素酶抑制劑的篩選是開發(fā)這類藥物的關(guān)鍵。2003年，Matsubara等人報(bào)道表沒食子兒茶素(I)具有很好的尿素酶抑制活性。本發(fā)明以化合物I為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成了具有II和II’所示結(jié)構(gòu)的一系列黃烷醇(異黃烷醇)類尿素酶抑制劑。試驗(yàn)表明，有些化合物對(duì)尿素酶表現(xiàn)出良好的抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于以表沒食子兒茶素為先導(dǎo)物，按藥物設(shè)計(jì)的一些基本原理合成一系列黃烷醇(異黃烷醇)類尿素酶抑制劑，在深入研究構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了活性更高、毒副作用更低的新藥，并提供黃烷醇(異黃烷醇)系列化合物的制法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一類黃烷醇(異黃烷醇)系列化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1.類黃烷醇(異黃烷醇)系列化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式
2. 一種制備黃烷醇(異黃烷醇)類系列化合物的方法，其特征是它由下列步驟組成 步驟.將 8-爐-7-鏟-6-妒-5-1 4-3，-R5-4' -R6-5' -R7-3_R8-黃酮或 8-爐-7-鏟-6-妒-5-1 4 -3，-R5-4' -R6-5' -R7-異黃酮加入到 THF (每 g 8-^-7-^-6-^-5-^-3' -R5-4' -R6-5' -R7_3-R8-黃酮或8-爐-7-鏟-6-妒-5-1 4-3’ -R5-4' -R6-5' -R7-異黃酮用10 40mL)中，室溫磁力攪拌，待 8-爐-7-鏟-6-妒-5-1 4-3，-R5-4' -R6-5' -R7-3_R8-黃酮或8-爐-7-鏟-6-妒-5-1 4-3，-R5-4' -R6-5' -R7-異黃酮溶解后，加入 LiAlH4、AlCl3 (物質(zhì)的質(zhì)量之比8-爐-7-1 2-6-1 3-5-1 4-3’ -R 5-4，-R6-5' -R7-3-R8-黃酮(8-爐-7-鏟-6-妒-5-1 4-3，-R5-4' -R6-5' -R7-異黃酮)= LiAlH4: AlCl3 =1 5 8 2)，冰浴反應(yīng)3 IOh，加入5M HCl直至pH為2 3之間，同時(shí)加入水，用AcOEt 萃取，依次用飽和NaHCO3、飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，硅膠(200 300目)柱層析純化得 8-1^-7-1 2-6-1 3-5-1 4-3，-R5-4' -R6-5' -R7-3-R8_4-黃烷醇(II)或 8-1^-7-1 2-6-1 3-5-1 4 -3' -R5-4' -R6-5'-R7-4-異黃烷醇(II’)，在黃烷醇(II)中R1=R3=R4=R8=H 和 R2=OR,則 R5==R'、R6==R'或R7==R'R1=R3=R4=H 和 R2=R8=OR,則 R5==R'、R6==R'或R7==R'R1=R3=R8=H 和 R2=R4=OR,則 R5==R'、R6==R'或R7==R'R1=R3=H 和 R2=R4=R8=OR,則 R5==R'、R6==R'或R7==R'R1=R8=H 和 R2=R4=OR,則 R3=OR、Re=R',R6=R'或 R7=RR1=H 和 R2=R4=R8=OR,則 R3=OR、Re=R',R6=R'或 R7=RR3=R4=R8=H 和 R1=OR,則 R2=OR、Re=R',R6=R'或 R7=RR3=R4=H 和 R1=R8=OR,則 R2=OR、Re=R',R6=R'或 R7=RR8=H 和 R1=R2=R3=R4=OR,則 R5==R'、R6==R'或R7==R' R1=R2=R3=R4=R8=OR,則 R5=R'、R6=R，或R =R，；所述的 R=H 或 CH3, R' =H、OH 或 OCH3 在異黃烷醇(II’)中R1=R3=R4=H 和 R2=OR,則 R5=R'、Re=R'或R7=R'R1=R3=R4=H 和 R2=OR,則 R5=R'、Re=R'或R7=R'R1=R3=H 和 R2=R4=OR,則 R5=R'、Re=R'或R7=R'R1=R3=H 和 R2=R4=OR,則 R5=R'、Re=R'或R7=R'R1=H 和 R2=R4=OR,則 R3=0R、R5=R',Rf=R'或R7=R'R1=H 和 R2=R4=OR,則 R3=0R、R5=R',Rf=R'或R7=R'R3=R4=H 和 R1=OR,則 R2=0R、R5=R',Rf=R'或R7=R'R3=R4=H 和 R1=OR,則 R2=0R、R5=R',Rf=R'或R7=R'R1=R2=R3=R4=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R2=R3=R4=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； 所述的 R=H 或 CH3, R' =H、OH 或 0CH3。
3.權(quán)利要求1所述的黃烷醇(異黃烷醇)類化合物在制備抗胃炎、胃潰瘍或抗尿路結(jié)石藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一類黃烷醇(異黃烷醇)類化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式它對(duì)尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結(jié)石等藥物，本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102503922SQ20111034685
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月7日
發(fā)明者廖美林, 張波, 彭知云, 易利成, 肖竹平 申請(qǐng)人:吉首大學(xué)