專利名稱：一種解酒護肝軟膠囊的生產工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種軟膠囊的配方及工藝，特別涉及一種具有解酒護肝功能軟膠囊的配方及其生產工藝，屬于多種藥食兩用植物提取物混合制備軟膠囊的技術。
背景技術：
飲酒是人類文明盛傳已久的習慣之一，大多數(shù)人都有過飲酒的行為，但酒精濫用和酒精依賴也已成為當今世界上日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。適量的飲酒對健康并無明顯損害，甚至還具有調解神經興奮度、改善血液循環(huán)、擴張血管、調解內分泌等功能，但過度飲酒會導致內分泌紊亂、降低腎功能、損傷肝細胞，長期大量過度飲酒會引發(fā)酒精性肝病，影響身體健康，甚至引起酒精性肝炎、肝硬化，乃至肝癌，危及生命?！侗静菥V目》和《滇南本草》等書中均記載枳犋子，性甘、酸、平，入肺、脾、胃經，止渴去煩，解酒毒，舒筋絡?，F(xiàn)代研究表明，枳犋子總黃酮具有延緩酒精吸收、防止酒精中毒的功能。銀杏葉黃酮和聚戊烯醇具有護肝作用，特別是對酒精性肝損傷和CCl4肝損傷具有修復作用。許多研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類物質具有抗心肌缺血和抗氧化用用，對心肌細胞氧化損傷有明顯的保護作用，并具有抗自由基和保護CCl4和乙醇造成的肝損傷作用。許多木脂素進入體內后可以激活依賴DNA的RNA聚合酶I，促進核糖體RNA (rNRA)合成和快速形成完整核糖體，從而促進整體細胞蛋白的生物合成，因而有利于肝細胞的修復和再生，有研究發(fā)現(xiàn)香榧酯和彌羅松酚對酒精性肝損傷和胃損傷具有明顯預防和修復作用。申請?zhí)枮?00880118393.9的中國專利，公開了一種用于緩解酒精引起的宿醉的包含枳犋子的雙和湯組合物，其中也用枳犋子作為原料。該發(fā)明用熱水提取原料藥材中的有效成分，提取效率低，對藥材中有效成分提取率不足而使大量有用的物質留在藥材當中， 造成浪費；該發(fā)明成品采用湯的形式，使用起來不太方便，而且不易攜帶和運輸。申請?zhí)枮?00610047699. 2的中國專利，公開了一種解酒護肝藥劑，該藥劑用枳犋子、葛花、L-半胱氨酸、葡萄糖酸鈣、泛酸鈣、?；撬岷头涿圩鳛樵?，該發(fā)明使用水提取枳犋子和葛花中的有效成分，使得枳犋子和葛花中的黃酮類容易和鈣離子發(fā)生絡合而影響其活性，起不到很好的解酒功能。現(xiàn)有的解酒保肝類中藥配方，多存在著有效物質的成份比較單一，如采用枳犋子和葛花藥對，主要以黃酮類化合物為主，其作用機理以抗氧化和擴張血管促進血液循環(huán)為主，不宜多服?！侗静莘暝础酚涊d葛花，能解酒毒，葛花解酒湯用之，必兼人參，但無酒者不可服，服之損人滅元，以大開肌肉，而發(fā)泄傷津也，表明葛花存在安全性隱患。萊服子類解酒藥，主要是利尿為主，同樣存在傷津之虞。至于動物提取物類護肝解酒制劑，如海王金樽片， 主要以牡蠣提取物為主，其作用主要是護肝，所以解酒作用不強，起效慢。 綜上所述， 目前還沒有一種效果好、起效快、安全性高，無酒服用亦不會傷身，具有保健功能的解酒護肝軟膠囊。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中存在的上述不足，而提供一種結構設計合理， 工藝簡單的解酒護肝軟膠囊的生產工藝。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術方案是(1)取枳犋子、銀杏葉和香榧果，洗凈、晾干和粉碎。(2)將經過步驟(1)處理后的枳犋子、銀杏葉和香榧果混合，然后加入到超臨界二氧化碳提取釜中，提取到提取物a。(3)將提取物a加入大孔樹脂柱中，先用酸性洗脫劑洗脫，使用紫外檢測器于波長260nm處監(jiān)測，收集目標產物b，目標產物b包括總黃酮和木脂素類物質；再用質量比為 (8 9) :(1 2)的石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脫，用紫外檢測器同時監(jiān)測波長210nm 和波長445nm處，于波長2IOnm處收集到目標產物c，于波長445nm處收集目標產物d，目標產物c包括聚戊烯醇，目標產物d包括葉黃素，將收集到的目標產物b、目標產物c和目標產物d混合得到混合物e，混合物e真空脫氣得到混合物f。(4)將混合物f與植物油以質量比1: (1 5)混合后經均質機均質，加入軟膠囊成型機，制備成軟膠囊。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(2)中的超臨界二氧化碳提取釜的提取條件是絕對壓力35Mpa，溫度50°C，靜態(tài)提取1. 5小時，動態(tài)提取1. 5小時，再將超臨界二氧化碳提取釜壓力降至20Mpa，溫度降至35°C，以乙醇和水體積比1 (0. 5 2)的混合物作為夾帶劑，將夾帶劑以0. 5ml/min速率泵入超臨界二氧化碳提取釜，動態(tài)提取2. 5小時。此為最佳的提取條件，可以提高提取效率和提取率，以乙醇和水體積比1 (0.5 2)作為夾帶劑可以提高提取率，同時提取極性有效物質和非極性有效物質，避免浪費；而且二氧化碳、乙醇和水本身容易除去，且無毒無害。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(2)中枳犋子、銀杏葉和香榧果按質量比(5 10) (5 15) (1 10)混合。使得本發(fā)明中的軟膠囊可以發(fā)揮更好的效果。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(3)中的酸性洗脫劑由質量百分比為85%乙醇和15%蒸餾水混合再用有機酸調節(jié)PH值至4. 5 5. 5而得，所述有機酸為食用醋酸、檸檬酸、果酸和乳酸中的一種或幾種的混合物。微酸性條件，可以將目標產物更好的洗脫出來，而且不同有機酸具有特異的洗脫效果。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(3)中的混合物f的總黃酮的質量含量為15 35%，木脂素的質量含量為0. 2 2. 0%，葉黃素的質量含量為0. 5 3. 0%，聚戊烯醇的質量含量為 10 25%。使得本發(fā)明中的軟膠囊具有很好的解酒和護肝作用。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(3)中的混合物e真空脫氣條件是絕對壓力0. Imbar, 溫度45°C，攪拌脫氣50min，去除溶劑殘留，得到混合物f。除去混合物e中的低沸物，提高本發(fā)明中軟膠囊的質量。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述混合物f溶劑殘留在Ippb以下。使本發(fā)明中的軟膠囊可以有很高的產品質量，還可以除去本發(fā)明中的軟膠囊中的低沸物，防止這些低沸物對軟膠囊質量造成不利影響，還可以防止這些低沸物帶來不好的味道，影響產品品質。作為優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(4)中的植物油是冷榨山茶油。使得本發(fā)明中的軟膠囊中的有效成分可以發(fā)揮最佳的藥效。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點和效果
本發(fā)明利用超臨界二氧化碳技術，乙醇和水混合物為夾帶劑，一次性提取枳犋、銀杏葉和香榧中的黃酮、聚戊烯醇、葉黃素和木脂素，即提取出極性物質，又可以提取出非極性物質，提取方法簡單，萃取效率高；
上述混合提取物即可以解酒，又可以護肝，防止酒精對肝、胃等器官造成的損傷，具有雙重功效；
本發(fā)明的冷榨山茶油中的維生素、甾醇、多酚和類胡蘿卜素等營養(yǎng)功效成份，對于產品護肝效果具有增效作用。


圖1是護肝效果實驗中第一組實驗/J圖2是護肝效果實驗中第二組實驗/J圖3是護肝效果實驗中第三組實驗/J圖4是護肝效果實驗中第四組實驗/J圖5是護肝效果實驗中第五組實驗/J圖6是護肝效果實驗中第六組實驗/J圖7是本發(fā)明的流程圖。
具體實施例方式下面結合附圖并通過實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，以下實施例是對本發(fā)明的解釋而本發(fā)明并不局限于以下實施例。實施例1 如圖7所示解酒護肝軟膠囊的生產工藝包括以下步驟 (1)取枳犋子、銀杏葉和香榧果，依次洗凈、晾干和粉碎。(2)將經過步驟(1)處理后的枳犋子、銀杏葉和香榧果按質量比10 15 10混合， 加入超臨界二氧化碳提取釜，于絕對壓力35Mpa，溫度50°C下，靜態(tài)提取1. 5小時，動態(tài)提取1.5小時，再將壓力降至20Mpa，溫度降至35°C，以乙醇和水(體積比1 1)作為夾帶劑， 0. 5ml/min速率泵入提取釜，動態(tài)提取2. 5小時，收集提取物a ；靜態(tài)提取是指在一定的壓力和溫度條件下將物料放置在密封的提取釜內一定時間，使物料和CO2流體充分接觸，建立平衡，提高互溶效率；動態(tài)提取是在指在一定的壓力和溫度條件下，讓CO2流體以一定的流速從物料中經過，從而把其中的物質萃取出去的過程。(3)將提取物a加入大孔樹脂柱，先用質量百分比為85%乙醇和15%蒸餾水混合再用有機酸調節(jié)PH值至5而得的酸性洗脫劑洗脫，本實施例中有機酸為檸檬酸，本發(fā)明中該有機酸可以為食用醋酸、檸檬酸、果酸和乳酸中的一種或幾種的混合物。本發(fā)明中的酸性洗脫劑的PH值一般在4. 5 5. 5之間，如4. 8、5. 2或5. 4等。紫外檢測器260nm處檢測，收集目標產物b，目標產物b主要成分為總黃酮和木脂素類物質；再用石油醚和乙酸乙酯質量比8 2洗脫，雙波長紫外檢測器同時檢測210nm和445nm處，于波長210nm處收集到目標產物c，于波長445nm處收集目標產物d，目標產物c主要成分是聚戊烯醇，目標產物d主要成分是葉黃素，將目標產物b、目標產物c和目標產物d混合得到混合物e，混合物e于絕壓 0. lmbar，溫度45°C下，攪拌脫氣50min，去除溶劑殘留，得到溶劑殘留在Ippb以下混合物f;
鼠肝組織SirusRed染色圖。鼠肝組織SirusRed染色圖。鼠肝組織SirusRed染色圖。鼠肝組織SirusRed染色圖。鼠肝組織SirusRed染色圖。鼠肝組織SirusRed染色圖。溶劑殘留包括石油醚、乙酸乙酯或乙醇。(4)將混合物f與植物油以質量比1:1混合后經均質機均質，加入軟膠囊成型機， 制備成軟膠囊本發(fā)明中混合物f與植物油以質量通常為1:(1 5)，可以是1:2、1:3或1:4寸。本實施例(2)中枳犋子、銀杏葉、香榧果的質量比可以是表1中的任意一組數(shù)據。表1 枳犋子、銀杏葉、香榧果比例表
實施例枳犋子銀杏葉香榧果25513555455105510165105751010851519515510515101185112855138510148101158105168101017815118815519815102010512110552210510231010124101052510101026101512710155
效果實驗
(1)實驗材料及實驗儀器實驗材料
購自浙江省動物實驗中心的體重為20g士2g的昆明種雄性小鼠120只，蒸餾水，市售白酒(酒精含量52° )，混合物i，混合物j，混合物k，混合物1，枳犋提取物，葛根提取物。枳犋提取物的制取方法是枳犋子，60°C干燥4小時，粉碎，加4倍枳犋子重量的水和1倍枳犋子重量的乙醇，回流提取1小時，共提取三次，合并提取液，真空濃縮，得枳犋提取物。葛根提取物的制取方法是葛根，50°C干燥3小時，粉碎過40目篩，加4倍葛根重量的水和1倍葛根重量的乙醇，回流提取1小時，共提取三次，合并提取液，真空濃縮，得葛根提取物。混合物i的制取方法是將枳犋提取物與色拉油混合，至黃酮質量含量為10%，入均質機均質。
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混合物j的制取方法是將葛根提取物與色拉油混合，至黃酮質量含量為10%，入均質機均質?；旌衔飇的制取方法是將實施例1中得到的混合物f與色拉油混合，至黃酮含量 10%，入均質機均質?；旌衔?的制取方法是將實施例1中得到的混合物f與冷榨山茶油混合，至黃酮含量10%，入均質機均質。實驗儀器全自動生化儀測定儀，顯微鏡，液相色譜。(2)解酒實驗
取雄性昆明種小鼠50只，體重20士2g，統(tǒng)一進食后，空腹6小時，稱重，隨機分成5組， 分別為對照組、第一組、第二組、第三組和第四組，每組10只。對照組灌喂等體積蒸餾水，其余各組按200mg/kg劑量分別灌喂不同配制的混合物，30分鐘后灌喂1%體重白酒，分別觀察和記錄其活動狀態(tài)?；顒訝顟B(tài)以前肢向上抬舉次數(shù)作為計數(shù)標準。對照組灌喂等體積蒸餾水，30分鐘后灌喂1%體重白酒； 第一組灌喂200mg/kg體重的混合物i，30分鐘后灌喂1%體重白酒； 第二組灌喂200mg/kg體重的混合物j，30分鐘后灌喂1%體重白酒； 第三組灌喂200mg/kg體重的混合物k，30分鐘后灌喂1%體重白酒； 第四組灌喂200mg/kg體重的混合物1，30分鐘后灌喂1%體重白酒。解酒效果實驗結果
從表2可以看出，第四組小鼠的活動能力最接近于正常狀態(tài)，第三組與第四組差別不大，但均優(yōu)于第一組和第二組，給藥各組均優(yōu)于對照組，除第二組有一只死亡外，其它藥物處理組均未有死亡，對照組小鼠死亡3只，死亡率為30%。三、四兩組與一、二兩組比，差異顯著，說明三、四兩組藥物的解酒效果較為突出；而三、四兩組之間，后者效果要優(yōu)于前者，表明添加冷榨山茶油比添加色拉油作為溶劑的解酒效果更好，冷榨山茶油主要對藥物護肝功能有較強的增效作用。(3)護肝效果實驗
分組將70只昆明種雄性小鼠，體重20 士 2g，分成6組，除第二組為20只外，其余組均為10只。六組小鼠統(tǒng)一進食，空腹6小時后稱重并記錄數(shù)據。每天灌胃給藥一次，連續(xù)8周，末次給藥后，禁食6小時后，腹腔主動脈取血測定 ALT(丙氨酸轉氨酶)和AST(天冬氨酸轉氨酶)水平，取肝臟組織固定并切片觀察肝組織病理學變化。各組用藥劑量及種類如下 第一組為空白組1%體重的蒸餾水； 第二組為模型組1%體重的市售白酒(52° )； 第三組200mg/kg體重的混合物1和1%體重的市售白酒第四組200mg/kg體重的混合物k和1%體重的市售白酒第五組200mg/kg體重的混合物j和1%體重的市售白酒第六組200mg/kg體重的混合物i和1%體重的市售白酒。
結果與結論
連續(xù)灌胃8周后測量每組小鼠的死亡數(shù)量并檢測每只小鼠的ALT和AST，得到每組小鼠的平均ALT和平均AST。如圖1 圖6分別為第一 六組實驗小鼠肝組織切片Sirus Red染色圖。第一組為正常組，第一組的肝組織顏色紅潤，表面光滑，邊緣銳利，包膜完整，質地柔軟，無纖維化病理改變現(xiàn)象。肝小葉結構清晰，細胞索排列整齊，肝細胞以中央靜脈為中心呈放射狀，肝組織內無脂肪空泡，匯管區(qū)和中央靜脈有少許膠原纖維存在，肝血竇正常， 肝細胞無病變，核結構清晰(見圖1)；第二組為模型組，其肝顏色呈暗褐色，肝腫大，質脆，包膜，表面均勻分布顆粒狀突起；肝細胞增大，胞漿內脂滴大小不一，呈中度至重度肝細胞脂肪變性，細胞水腫嚴重，肝纖維組織增生明顯，將肝小葉分隔成大小不等的肝細胞團，肝細胞廣泛變性壞死，匯管區(qū)擴大、膠原沉積(見圖2 )。第三組為本研究成果處理組，其肝臟色澤介于第一組和第二組之間，表面分布著少量的顆粒狀突起，肝臟大小及質地較第二組模型組有明顯改善；肝細胞變性壞死亡程度及肝小葉結構破壞程度降低，肝膠原纖維增生亦明顯減輕，纖維條索疏松變窄(見圖3)；第四組(見圖4)為色拉油替代冷榨山茶油處理組，其肝臟色澤略差于第三組，肝細胞壞死面積、肝膠原纖維增生程度均略多于第三組，但好于第五組和第六組(見圖5和圖6)；第五組和第六組，其肝臟色澤均為深褐色，肝臟表面顆粒狀突起只略少于第二組，明顯多于第三組；肝細胞水腫較為嚴重，肝小葉纖維組織增生明顯，肝細胞壞死亡區(qū)域、膠原沉積面積均嚴重高于第三組。上述實驗說明，和其它三個處理組相比較，第三組的藥物處理效果最佳，肝細胞脂肪空泡現(xiàn)象最輕，膠原纖維數(shù)量最少。安全性實驗
取實施例6中原料枳犋子、銀杏葉、香榧質量比為5 :10 :5所生產出來的混合物f與冷榨山茶油質量比1:1混合后的產物為實驗試劑h。 取昆明種小鼠70只，雌雄各半，體重20g士2g，隨機分為7組，每組10只，分別用實驗試劑h灌胃。小鼠給藥前禁食不禁水iair，按體重每20g給藥0. %il/d，連續(xù)14d，觀察小鼠中毒反應，累計14d中各組小鼠死亡數(shù)，以改良寇氏法計算其LD5tl值及95%的可信限。根據表4 計算 LD5Q=20400mg/Kg=20. 4g/Kg 95% 置信區(qū)間 Ζ=17· 76 23. 47g/Kg
根據GB 15193. 1-1994，LD50=20. 4g/Kg，屬于實際無毒級別。本說明書中所描述的以上內容僅僅是對本發(fā)明結構所作的舉例說明。本發(fā)明所屬技術領域的技術人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替代，只要不偏離本發(fā)明的結構或者超越本權利要求書所定義的范圍，均應屬于本發(fā)明的保護范圍。
權利要求
1.一種解酒護肝軟膠囊的生產工藝，其特征是包括以下步驟(1)取枳犋子、銀杏葉和香榧果，洗凈、晾干和粉碎；(2)將經過步驟(1)處理后的枳犋子、銀杏葉和香榧果混合，然后加入到超臨界二氧化碳提取釜中，提取到提取物a;(3)將提取物a加入大孔樹脂柱中，先用酸性洗脫劑洗脫，使用紫外檢測器于波長 260nm處監(jiān)測，收集目標產物b，目標產物b包括總黃酮和木脂素類物質；再用質量比為 (8 9) :(1 2)的石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脫，用紫外檢測器同時監(jiān)測波長210nm 和波長445nm處，于波長210nm處收集到目標產物c，于波長445nm處收集目標產物d，目標產物c包括聚戊烯醇，目標產物d包括葉黃素，將收集到的目標產物b、目標產物c和目標產物d混合得到混合物e，混合物e真空脫氣得到混合物f ；(4)將混合物f與植物油以質量比1:(1 5)混合后經均質機均質，加入軟膠囊成型機，制備成軟膠囊。
2.根據權利要求1所述的解酒護肝軟膠囊的生產工藝，其特征是所述步驟(2)中的超臨界二氧化碳提取釜的提取條件是絕對壓力35Mpa，溫度50°C，靜態(tài)提取1. 5小時，動態(tài)提取1. 5小時，再將超臨界二氧化碳提取釜壓力降至20Mpa，溫度降至35°C，以乙醇和水體積比1 (0. 5 2)的混合物作為夾帶劑，將夾帶劑以0. 5ml/min速率泵入超臨界二氧化碳提取釜，動態(tài)提取2. 5小時。
3.根據權利要求1所述的解酒護肝軟膠囊的生產工藝，其特征是所述步驟(2)中枳犋子、銀杏葉和香榧果按質量比(5 10) :(5 15) :(1 10)混合。
4.根據權利要求1所述的解酒護肝軟膠囊的生產工藝，其特征是所述步驟(3)中的酸性洗脫劑由質量百分比為85%乙醇和15%蒸餾水混合再用有機酸調節(jié)pH值至4. 5 5. 5 而得，所述有機酸為食用醋酸、檸檬酸、果酸和乳酸中的一種或幾種的混合物。
5.根據權利要求1所述的解酒護肝軟膠囊的生產工藝，其特征是所述步驟(3)中的混合物f的總黃酮的質量含量為15 35%，木脂素的質量含量為0. 2 2. 0%，葉黃素的質量含量為0. 5 3. 0%，聚戊烯醇的質量含量為10 25%。
6.根據權利要求1所述的解酒護肝軟膠囊的生產工藝，其特征是所述步驟(3)中的混合物e真空脫氣條件是絕對壓力0. lmbar，溫度45°C，攪拌脫氣50min，去除溶劑殘留，得到混合物f。
7.根據權利要求1所述的解酒護肝軟膠囊的生產工藝，其特征是所述混合物f溶劑殘留在Ippb以下。
8.根據權利要求1-7中的任意一項權利要求所述的解酒護肝軟膠囊的生產工藝，其特征是所述步驟(4)中的植物油是冷榨山茶油。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種軟膠囊的配方及工藝，一種解酒護肝軟膠囊的生產工藝，其特征是包括以下步驟(1)取枳椇子、銀杏葉和香榧果，洗凈、晾干和粉碎；(2)加入到超臨界二氧化碳提取釜中，提取到提取物a；(3)將提取物a加入大孔樹脂柱中，使用紫外檢測器于波長260nm處監(jiān)測，收集目標產物b，目標產物b包括總黃酮和木脂素類物質；于波長210nm處收集到目標產物c，于波長445nm處收集目標產物d，目標產物c包括聚戊烯醇，目標產物d包括葉黃素，將收集到的目標產物b、目標產物c和目標產物d混合得到混合物e，真空脫氣得到混合物f；(4)將混合物f與植物油混合后經均均質，制備成軟膠囊。提取方法簡單，萃取效率高。
文檔編號A61K9/48GK102379936SQ201110350250
公開日2012年3月21日 申請日期2011年11月8日 優(yōu)先權日2011年11月8日
發(fā)明者劉本同, 王衍彬, 童曉青, 錢華 申請人:浙江省林業(yè)科學研究院