專利名稱：一種應(yīng)用于l-bpa的冷凍干燥工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于放射性同位素技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種應(yīng)用于放射性藥物的冷凍干燥工藝。
背景技術(shù)：
硼中子俘獲療法(boron neutron capture therapy, BNCT)是一種新型的放療方法，它是將含kiB藥物通過口服或注射方法引入體內(nèi)，并使之選擇性地聚集在癌細(xì)胞中，然后用中子照射病變部位，使kiB發(fā)生kiBOi, CO7Li核反應(yīng)，利用由此產(chǎn)生的α粒子和7Li離子在細(xì)胞范圍內(nèi)殺死癌細(xì)胞。在BNCT治療中，目前公認(rèn)的比較好的含kiB放射性藥物是BSH和L-BPA。L-BPA是酪氨酸的類似物，通過酪氨酸羥化酶選擇性地在癌細(xì)胞中聚集并且可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)，其kiB的中子俘獲反應(yīng)產(chǎn)物可直接破壞細(xì)胞核，相對(duì)生物效應(yīng)系數(shù)值比BSH高。L-BPA最先用于黑色素瘤的治療，自1987年應(yīng)用于臨床試驗(yàn)以來(lái)，發(fā)現(xiàn)給藥后L-BPA在其他惡性腫瘤中如腦膠質(zhì)瘤、乳腺瘤中亦有濃集，因此它有望作為BNCT治療的通用型硼化物。在目前的臨床治療及實(shí)驗(yàn)研究中，由于L-BPA本身難溶于水，需將L-BPA中加入助溶劑果糖，然后再用強(qiáng)堿或強(qiáng)酸溶液將其溶解，溶解后將溶液PH值回調(diào)至生理pH 7.4左右。經(jīng)滅菌制成無(wú)菌注射液后方可用于病人或動(dòng)物，且該溶液需在4°C下保存，并在48小時(shí)內(nèi)使用，這不僅使得BPA在給藥前有繁瑣的配制過程，且需特殊儲(chǔ)藏條件，保質(zhì)期也受到限制。在2009年的公開文獻(xiàn)《淺談藥品的冷凍干燥技術(shù)》中，公開了能夠使非放射性藥品長(zhǎng)期保存的冷凍干燥技術(shù)，目前還未有將冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于放射性藥物的公開文獻(xiàn)報(bào)
道。`

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提出了一種應(yīng)用于放射性藥物的冷凍干燥工藝，該工藝避免了 L-BPA注射液繁瑣的配制過程，同時(shí)劑量準(zhǔn)確、易于保存。本發(fā)明提供的L-BPA的冷凍干燥工藝是將L-BPA溶液在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下升華干燥，待升華結(jié)束后再進(jìn)行解吸干燥，除去大部分結(jié)合水的干燥方法，該工藝的主要步驟為:(I)稱取固體L-BPA和果糖，將兩者混合并放入容器中；(2)由于L-BPA只有在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下溶解，向容器中加入用氫氧化鈉溶液或鹽酸將L-BPA溶解，通常用氫氧化鈉溶解時(shí)調(diào)節(jié)pH值為9.5以上，最佳值為9.5 10.0，用鹽酸溶液溶解時(shí)調(diào)節(jié)PH值為3.0以下，最佳值為2.0 3.0 ;(3)用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液將L-BPA溶液的pH值回調(diào)至7.3 7.5 ;(4)將配制好的溶液分裝后放入凍干機(jī)上冷凍干燥，在凍干機(jī)上完成預(yù)凍、一次干燥(升華干燥)和二次干燥(解吸干燥)三個(gè)步驟，冷凍干燥曲線如圖1。
關(guān)鍵在于:L_BPA溶液的冷凍干燥時(shí)間為22 26小時(shí)。本發(fā)明提供的應(yīng)用于L-BPA的冷凍干燥工藝制備L-BPA凍干藥物，具有的有益效果為:(I)由于L-BPA為放射性藥物，在采用本發(fā)明提供的冷凍干燥工藝后可在屏蔽容器中長(zhǎng)期避光保存，減少操作人員所受放射性輻射。(2) L-BPA溶液保存條件苛刻、保存成本高，而冷凍干燥后的L-BPA只需在常規(guī)屏蔽容器中保存，大大降低保存成本。(3)為L(zhǎng)-BPA藥物提供了一種新劑型，給藥方便。(4)非放射性藥品在冷凍過程中往往會(huì)加入定型劑，但是在L-BPA冷凍干燥過程中無(wú)需加入定型劑，所以L-BPA冷凍干燥前后藥劑成分能夠保持一致。


圖1冷凍干燥曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的技術(shù)方案做進(jìn)一步闡述。實(shí)施例1本實(shí)施例包括L-BPA溶液的配制、冷凍干燥過程、冷凍干燥前后的L-BPA中硼含量的測(cè)定，具體步驟如下: (a) L-BPA溶液的配`制`(I)稱取30mg L-BPA和果糖32mg，將兩者混合并放入容器中；(2)向容器中加入氫氧化鈉溶液將L-BPA溶解，溶液的pH值為9.5 ;(3)用鹽酸溶液將L-BPA溶液的pH值回調(diào)至7.4 ;(b) L-BPA溶液的冷凍干燥將配制好的溶液分裝后放入凍干機(jī)上冷凍干燥，在凍干機(jī)上完成預(yù)凍、一次干燥(升華干燥)和二次干燥(解吸干燥)。凍干機(jī)真空度為12Pa，冷凍干燥時(shí)間為22小時(shí)，共晶點(diǎn)為-4.7V。冷凍干燥實(shí)驗(yàn)顯示冷凍干燥效果和成型都比較好，冷凍干燥后在室溫下避光保存。(c)冷凍干燥前后L-BPA的含量分析冷凍干燥后的L-BPA用注射用水復(fù)溶效果較好，復(fù)溶后室溫放置24小時(shí)后無(wú)明顯變化，用ICP-AES對(duì)復(fù)溶后的L-BPA中的硼含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果如表1:表I冷凍干燥前后L-BPA中硼含量的測(cè)定
權(quán)利要求
1.一種應(yīng)用于L-BPA的冷凍干燥工藝，其特征在于，該工藝包括以下步驟: (1)稱取固體L-BPA和助溶劑果糖，將兩者混合并放入容器中； (2)向容器中加入強(qiáng)堿或強(qiáng)酸溶液將L-BPA溶解； (3)將L-BPA溶液的pH值回調(diào)至7.3 7.5 ; (4)將配制好的溶液分裝后冷凍干燥22 26小時(shí)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種應(yīng)用于L-BPA的冷凍干燥工藝，其特征在于，所述的步驟(2)中的強(qiáng)堿、強(qiáng)酸溶液分別為氫氧化鈉和鹽酸溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種應(yīng)用于L-BPA的冷凍干燥工藝，其特征在于，用強(qiáng)堿溶液溶解L-BPA時(shí)，調(diào)節(jié)pH值為9.5以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種應(yīng)用于L-BPA的冷凍干燥工藝，其特征在于，用強(qiáng)堿溶液溶解L-BPA時(shí)，最佳pH值為9.5 10。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種應(yīng)用于L-BPA的冷凍干燥工藝，其特征在于，用強(qiáng)酸溶液溶解L-BPA時(shí)，調(diào)節(jié)pH值為3.0以下。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種應(yīng)用于L-BPA的冷凍干燥工藝，其特征在于，用強(qiáng)酸溶液溶解L-BPA時(shí)，最佳pH值為2.0 3.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種應(yīng)用于L-BPA的冷凍干燥工藝，其特征在于，所述的步驟(4)中冷凍干燥時(shí)的真空度為12` 20Pa。
全文摘要
本發(fā)明屬于放射性同位素技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種應(yīng)用于L-BPA的冷凍干燥工藝。該工藝主要包括L-BPA藥品溶液制備及冷凍干燥。該工藝避免了L-BPA注射液繁瑣的配制過程，同時(shí)定量準(zhǔn)確、易于保存。
文檔編號(hào)A61K101/00GK103100094SQ20111035817
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者羅志福, 黃偉, 李鳳林, 唐志鋼, 韓世泉, 張現(xiàn)忠, 趙炸全 申請(qǐng)人:中國(guó)原子能科學(xué)研究院