專利名稱：甘草次酸-30-酰胺類衍生物的晶型b及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甘草次酸-30-酰胺類衍生物的新晶型、制備方法，以及包含所述晶型作為活性成份的藥用組合物，及其在制備腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中應(yīng)用，例如用于制備抗炎、抗過敏的藥物，另外，還可以用于制備保肝、抗病毒的藥物。
背景技術(shù)：
甘草次酸具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過敏、抗病毒、降血脂、促進(jìn)胰島素吸收、防治腫瘤、保護(hù)肝臟、提高機(jī)體免疫力等多種作用。但臨床上大量使用這類藥物時常伴有激素類藥物副作用，擬醛固酮樣副作用，引起鈉潴留、鉀排泄量增加，導(dǎo)致水腫、高血壓、低血鉀等一系列的副作用。為了克服甘草次酸臨床應(yīng)用上的不足，CN200510015371.8(公開號CN1948332A)公開了一系列新型的甘草次酸的30-酰胺類衍生物及其制備方法，經(jīng)活性測定具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛等活性。其可應(yīng)用于腎上腺皮質(zhì)激素替代中，如抗炎、抗過敏等，還可以作為保肝和抗病毒等方面的應(yīng)用。但是由于甘草次酸本身分子較大，衍生化后分子進(jìn)一步加大，溶解和吸收較差。CN200710060528.8(公開號CN101229172A)為了克服甘草次酸的30-酰胺類衍生物絕對生物利用度較低的不足，公開了一種含上述甘草次酸30-酰胺衍生物類活性成分的固體分散物及其制備方法。
以不同晶型化合物結(jié)構(gòu)存在的能力被稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象，已知其存在于許多有機(jī)化合物中。這些不同的晶型被稱做“多晶型物”，并以其結(jié)晶固態(tài)的堆積方式、幾何排列和其他描述性質(zhì)方面不同。物質(zhì)不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態(tài)時展示出了不同的物理性質(zhì)，例如形狀，顏色密度，硬度，可變形性，穩(wěn)定性以及溶解性等等。為此我們研究了甘草次酸-30-酰胺類衍生物的多晶現(xiàn)象，希望以此尋找具有更好溶解性、更好的生物利用度的晶型，為制備可服用的固體分散物打下良好的基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種甘草次酸-30-酰胺類衍生物——N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺的晶型B，其特征在于使用Cu-K α輻射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜中可以具有在18.6±0.2處的最高吸收峰值和在14.7±0.2處的次高吸收峰值；和/或所述晶型B以KBr壓片法測紅外吸收光譜可以在3460CHT1,3351 cnT1、3142cm-1、2974cm-1、2936cm-1,2871 cnT1 處有特征峰。根據(jù)本發(fā)明的一種甘草次酸-30-酰胺類衍生物——N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述使用Cu-K α輻射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還可以具有在8.6±0.2,9.4±0.2、12.9±0.2、
13.8±0.2,14.4±0.2,17.0±0.2,18.2±0.2,26.3±0.2,30.2±0.2、和 31.9±0.2 處的特征峰。根據(jù)本發(fā)明的一種甘草次酸-30-酰胺類衍生物——N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型采用KBr壓片法測得的紅外吸收光譜可以如圖1所示。根據(jù)本發(fā)明的一種甘草次酸-30-酰胺類衍生物——N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型采用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜可以如圖2所示。本發(fā)明的另一個目的是提供Ν_[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺的晶型B的制備方法，可以包括如下步驟:1)將N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺置于無水乙醇中，加熱回流，溶解至溶液澄明2)常溫20 30°C下靜置1 7天析晶。該制備方法簡便、實(shí)用性強(qiáng)、可放大工業(yè)化。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供一種藥物組合物，其可以包含有效量的N-[(3_鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型B和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，其中，所述組合物的劑型可以選自:片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、糖漿劑、栓劑、吸入劑、氣霧劑、滴眼劑或外用劑。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，其中，所述外用劑可以選自軟膏、凝膠、或膏藥。本發(fā)明的再一個目的是提供N_[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺的晶型B在腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中應(yīng)用，例如用于制備抗炎、抗過敏的藥物；以及用于制備保肝或抗病毒的藥物。


以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中:圖1實(shí)施例1的N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺晶型B的紅外圖譜(IR)。圖2實(shí)施例1的N_[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺晶型B的X-射線粉末衍射圖譜(PXRD)。圖3對實(shí)施例1的N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]_11-脫氧-甘草次酰胺晶型B的X-射線粉末衍射圖譜(PXRD)的峰值檢索的結(jié)果數(shù)據(jù)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種甘草次酸-30-酰胺類衍生物的晶型B。本發(fā)明所述的“晶型”，意旨一種晶體，是化合物的一種存在形式。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案，所述甘草次酸-30-酰胺類衍生物為N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺，其晶型B的特征在于使用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α、以2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜中具有在18.6±0.2處的最高吸收峰值和在14.7±0.2處的次高吸收峰值。
所述甘草次酸-30-酰胺類衍生物具有如下結(jié)構(gòu): 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，所述晶型B使用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還具有在8.6±0.2,9.4±0.2,12.9±0.2,13.8±0.2、
14.4±0.2,17.0±0.2,18.2±0.2,26.3±0.2,30.2±0.2,31.9±0.2 處的特征峰。X 射線粉末衍射光譜的2Θ角可能會由于樣品批次以及測試儀器等原因有所偏差，通常，2Θ角的偏差為±0.2。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案，所述晶型B具有使用Cu-Ka輻射、以2 Θ角度表示的如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案，所述晶型B以KBr壓片法測紅外吸收光譜在3460cm-1,3351 cnf1、3142cm-1、2974cm-1、2936cm-1,2871 cnf1 處有特征峰。紅外光譜波數(shù)可能會由于樣品批次以及測試儀器等原因有所偏差，偏差為±5。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種制備所述的晶型B的方法，優(yōu)選方法包括如下步驟:(I) N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺置于無水乙醇中，加熱回流，溶解至溶液澄明；(2)常溫20_30°C下靜置I 7天析晶。另外，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物含有有效量的所述N_[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型B和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，所述藥物組合物的劑型選自:片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、糖漿齊 、栓齊 、吸入劑、氣霧齊 、滴眼齊 和外用劑，所述外用劑型優(yōu)選軟膏、凝膠、膏藥。本發(fā)明還提供所述的Ν_[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型在腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中應(yīng)用，如制備抗炎、抗過敏藥物等，還可以作為制備保肝和抗病毒等藥物方面的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的一個具體的實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種以所述晶型作為活性成分的藥物組合物制劑，所述制劑包含治療有效劑量的Ν-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺晶型B和一種或多種藥用賦形劑的組合物，視需要，還可含其它治療成分。其賦形劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤滑劑等。制作口服制劑時，可直接使用本發(fā)明物，也可與適當(dāng)?shù)奶砑觿缭谔砑尤樘?、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、檸檬酸鈉等常用賦形劑的同時，與結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠等結(jié)合劑:玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羥甲基纖維素鈣等崩解劑；滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑；另外還有增量劑、濕潤劑、緩沖劑、保存劑、香料等適當(dāng)組合，制成片劑、散劑、顆粒劑或膠囊等劑型。此外，根據(jù)病癥種類和患者情況，還可制成與病癥種類和患者情況最相應(yīng)的除上述劑型之外的其它劑型，例如，可制成注射劑、糖漿劑、栓劑、吸入劑、氣霧劑、滴眼劑、外用劑(軟膏、凝膠、膏藥)等劑型。本發(fā)明的晶型B優(yōu)選以藥物組合物的形式服用的，可口服或非口服給藥，或者以和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑及其它添加劑形成的組合物(如片劑、緩釋制劑、膠囊劑)安全的口服或非口服給藥。當(dāng)口服給藥時，組合物可配制成片劑或膠囊。為制備口服藥物組合物可采 用乳糖或淀粉做載體，明膠，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等是合適的結(jié)合劑或成顆劑。作為崩解劑可選用淀粉或微晶纖維素，常以滑石粉，膠體硅膠，硬脂酸甘油酯，硬脂酸鈣或鎂等作為合適的抗粘合劑和潤滑劑。例如，可通過壓制濕顆粒來制備片劑。活性成分與載體以及選擇性的與一份崩解添加劑組成混合物，該混合物與粘合劑的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合適的設(shè)備中進(jìn)行顆?；?，干燥顆粒隨后加入其它的崩解劑，潤滑劑和抗粘劑將此混合物壓片。為了制備上述組合物，如片劑可通過任選地與一種或多種賦形劑一起制粒壓模而成，視需要可以對片劑進(jìn)行包衣或壓花；膠囊也一樣可以與一種或多種賦形劑混合，由制?；虿恢屏Ｌ畛溆谀z囊殼制得。本發(fā)明的化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量可在每公斤體重大約0.lmg-500mg的范圍內(nèi)。在成人的治療中，劑量范圍最好是在lmg/kg-50mg/kg,一次或幾次服用。實(shí)際服用化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)，選者的給藥途徑、年齡、體重、患者對藥物的個體反應(yīng)，患者癥狀的
嚴(yán)重程度等等。本發(fā)明提供了在藥學(xué)可接受載體中包含所述N- [ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺晶型B或任何其它組合的藥用組合物。本發(fā)明提供的N_[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺晶型B具有良好的重現(xiàn)性，而且制備工藝簡便易行，具有較強(qiáng)的實(shí)用性和可操作性。本發(fā)明所使用的N-[(3_鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺是按專利CN200510015371.8中公開的方法制備的。其中，CN200510015371.8中所公開的DG4即為該化合物N-[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺，制備方法如下:將11-脫氧-甘草次酸、1-羥基苯并三氮唑、N，N- 二環(huán)己基碳二酰亞胺溶于二氯甲烷和N，N- 二甲基甲酰胺中，冷卻下滴加入3-鄰氯苯基-5-胺甲基-異噁唑的二氯甲烷溶液反應(yīng)2小時后，自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)，TLC指示反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)結(jié)束后，濾掉生成的沉淀，母液濃縮至干，加少量溶劑溶解后，柱分離(乙酸乙酯:石油醚60-90°C I: 5 I: 2，V/V)梯度洗脫，得產(chǎn)物N-[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺。實(shí)施例1本實(shí)施例用于說明N_[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺晶型B的制備。N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺IOg于750mL無水乙醇中，加熱回流，溶解澄明，然后于20-30°C靜置7天析晶，過濾，收集固體，干燥即得白色粉末狀固體8.9g，晶型B。分別采用BRUKERALPHA-T型傅里葉變換紅外光譜儀、日本理學(xué)D/max-2500X射線衍射衍射儀對其表征，結(jié)果如圖1、2所示，峰值檢索的結(jié)果數(shù)據(jù)見圖3。實(shí)施例2本實(shí)施例用于說明本發(fā)明的N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺晶型B的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)對象:ICR種雄性小鼠給藥方式:灌胃藥物配制:晶型B用玉米油充分混勻，其濃度為2mg/mL，給藥體積為0.2ml/10g體
重ICR種雄性小鼠隨機(jī)分成6組，每組10只。各給藥組給藥I次。陽性藥組給予阿司匹林，對照組給予同體積精制玉米油。于給藥后在小鼠右后足墊部皮下注射I %角叉菜膠漿0.025ml/只致炎。分別在致炎前和致炎后0.5、1、2、3小時，用投影儀(放大8倍)測量每只小鼠右后肢踝關(guān)節(jié)下方0.2cm處直徑，用致炎前與致炎后不同時間點(diǎn)的腫脹差值作為腫脹度。進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)T測驗(yàn)。結(jié)果顯示，能非常顯著地減少小鼠足趾腫脹，于致炎后3小時仍有顯著地抗炎作用。測定結(jié)果如表I所示:表1:N-[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺給藥對小鼠角叉菜膠性腳腫的影響
權(quán)利要求
1.一種N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型，其特征在于: 所述晶型使用Cu-Ka輻射、λ=1.5405人、以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜具有在18.6±0.2處的最高吸收峰值和在14.7±0.2處的次高吸收峰值；和/或 所述晶型以KBr壓片法測紅外吸收光譜在3460CHT1,3351 cnT1、3142cm_1、2974cm_1、2936CHT1、287 IcnT1 處有特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α、以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還具有在8.6±0.2,9.4±0.2,12.9±0.2,13.8±0.2、14.4±0.2,17.0±0.2,18.2±0.2,26.3±0.2,30.2±0.2、和 31.9±0.2 處的特征峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型采用KBr壓片法測得的紅外吸收光譜如圖1所示。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的晶型，其特征在于，所述晶型采用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
5.一種如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的晶型的制備方法，包括如下步驟: (1)N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺置于無水乙醇中，加熱回流，溶解至溶液澄明； (2)常溫20-30°C下靜置I 7天析晶。
6.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的晶 型和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型選自:片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、糖漿劑、栓劑、吸入劑、氣霧劑、滴眼劑或外用劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述外用劑選自軟膏、凝膠、或膏藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的晶型在制備腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中的用途，或者在制備保肝或抗病毒的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述藥物為抗炎或抗過敏的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型化合物—晶型B。本發(fā)明還提供制備所述晶型B的方法。本發(fā)明還提供一種包含所述晶型作為活性成份的藥用組合物。本發(fā)明同時提供所述晶型在制備腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中應(yīng)用，如抗炎、抗過敏等，還可以用于制備保肝、抗病毒藥物。
文檔編號A61P37/08GK103102382SQ20111035922
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者李興偉, 黃淑云, 黃漢忠, 羅振福, 李樹軍, 蔣慶峰, 田義紅 申請人:天津藥物研究院