專利名稱：甘草次酸-30-酰胺類衍生物的晶型a及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種甘草次酸-30-酰胺類衍生物的新晶型、制備方法，以及包含所述晶型作為活性成份的藥用組合物，及其在制備腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中應用，例如用于制備抗炎、抗過敏的藥物，另外，還可以用于制備保肝、抗病毒的藥物。
背景技術：
甘草次酸具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過敏、抗病毒、降血脂、促進胰島素吸收、防治腫瘤、保護肝臟、提高機體免疫力等多種作用。但臨床上大量使用這類藥物時常伴有激素類藥物副作用，擬醛固酮樣副作用，引起鈉潴留、鉀排泄量增加，導致水腫、高血壓、低血鉀等一系列的副作用。為了克服甘草次酸臨床應用上的不足，CN200510015371.8(公開號CN1948332A)公開了一系列新型的甘草次酸的30-酰胺類衍生物及其制備方法，經(jīng)活性測定具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛等活性。其可應用于腎上腺皮質(zhì)激素替代中，如抗炎、抗過敏等，還可以作為保肝和抗病毒等方面的應用。但是由于甘草次酸本身分子較大，衍生化后分子進一步加大，溶解和吸收較差。CN200710060528.8(公開號CN101229172A)為了克服甘草次酸的30-酰胺類衍生物絕對生物利用度較低的不足，公開了一種含上述甘草次酸30-酰胺衍生物類活性成分的固體分散物及其制備方法。以不同晶型化合物結構存在的能力被稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象，已知其存在于許多有機化合物中。這些不同的晶型被稱做“多晶型物”，并以其結晶固態(tài)的堆積方式、幾何排列和其他描述性質(zhì)方面不 同。物質(zhì)不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態(tài)時展示出了不同的物理性質(zhì)，例如形狀，顏色密度，硬度，可變形性，穩(wěn)定性以及溶解性等等。為此我們研究了甘草次酸-30-酰胺類衍生物的多晶現(xiàn)象，希望以此尋找具有更好溶解性、更好的生物利用度的晶型，為制備可服用的固體分散物打下良好的基礎。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種甘草次酸-30-酰胺類衍生物——N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺的晶型A，其特征在于:使用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜中可以具有在31.5±0.2處的最高吸收峰值和在15.0±0.2處的次高吸收峰值；和/或以KBr 壓片法測紅外吸收光譜可以在 3430CHT1、2982cm-1、2953cm-1、2923cm-1、2863cm_\2478cm_1 處有特征峰。根據(jù)本發(fā)明的N-[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型使用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還可以具有在 14.1±0.2,16.9±0.2,19.5±0.2,21.8±0.2,27.5±0.2、和34.1±0.2處的特征峰。
根據(jù)本發(fā)明的N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型采用KBr壓片法測得的紅外吸收光譜可以如圖1所示。根據(jù)本發(fā)明的N-[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型米用Cu-K a福射、人=1.5405A、以2 9角度表不的X-射線粉末衍射圖譜可以如圖2所示。本發(fā)明的另一個目的 是提供一種N-[(3_鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型A的制備方法，可以包括如下步驟:I)將N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺置于氯仿中，加熱溶解；2)溶液減壓濃縮,至剛好有固體析出；3)然后再將其加熱溶解；4)冷卻放置析晶。根據(jù)本發(fā)明的制備方法，其中，步驟2)中，溶液減壓可以濃縮至原溶液體積的2/3 ;和/或步驟4)的冷卻可以為自然冷卻。本發(fā)明的制備方法工藝簡便、實用性強、可放大工業(yè)化。本發(fā)明進一步的目的是提供一種藥物組合物，所述藥物組合物可以包含有效量的N- [ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺的晶型A和一種或多種藥學上可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中，所述組合物的劑型可以選自:片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、糖漿劑、栓劑、吸入劑、氣霧劑、滴眼劑或外用劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中，所述外用劑可以選自軟膏、凝膠、或膏藥。本發(fā)明再一個目的是提供一種N- [ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺的晶型A在制備腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中的用途，例如用于制備抗炎或抗過敏藥物等；還可以用于制備保肝或抗病毒藥物等。


以下，結合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中:圖1實施例1的N-[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺晶型A的紅外圖譜(IR)；圖2實施例1的N-[ (3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-1 1-脫氧-甘草次酰胺的X-射線粉末衍射圖譜(PXRD)；圖3對實施例1的N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]_11-脫氧-甘草次酰胺晶型A的X-射線粉末衍射圖譜(PXRD)的峰值檢索的結果數(shù)據(jù)。
具體實施例方式本發(fā)明提供一種甘草次酸-30-酰胺類衍生物的晶型A。本發(fā)明所述的“晶型”，意旨一種晶體，是化合物的一種存在形式。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，所述甘草次酸-30-酰胺類衍生物為N-[(3_鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺，其晶型A使用Cu-Ka輻射、入=1.5405人、以2 e角度表示的X-射線粉末衍射圖譜具有在31.5±0.2處的最高吸收峰值和在15.0±0.2處的次高吸收峰值。本發(fā)明的甘草次酸-30-酰胺類衍生物具有如下結構:
權利要求
1.一種N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型，其特征在于: 所述晶型以KBr壓片法測紅外吸收光譜在約3430011-^2982(^^2953011-^2923011'2863cm_\2478cm_1處有吸收峰；和/或 使用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α,以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜具有在31.5±0.2處的最高吸收峰值和在15.0±0.2處的次高吸收峰值。
2.根據(jù)權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α,以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還具有在14.1±0.2、16.9±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2,27.5±0.2、和 34.1±0.2 處的特征峰。
3.根據(jù)權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型采用KBr壓片法測得的紅外吸收光譜如圖1所示。
4.根據(jù)權利要求1至3任一項所述的晶型，其特征在于，所述晶型采用Cu-Ka輻射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
5.一種如權利要求1至4任一項所述晶型的制備方法，包括如下步驟: 1)將N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺置于氯仿中，加熱溶解； 2)溶液減壓濃縮，至剛好有固體析出； 3)然后再將其加熱溶解； 4)冷卻放置析晶。`
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟2)中，溶液減壓濃縮至原溶液體積的2/3 ;和/或步驟4)的冷卻為自然冷卻。
7.—種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1至4任一項所述的晶型和一種或多種藥學上可接受的載體。
8.根據(jù)權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型選自:片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑、糖漿劑、栓劑、吸入劑、氣霧劑、滴眼劑或外用劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述外用劑選自軟膏、凝膠、或膏藥。
10.根據(jù)權利要求1-4任一項所述的晶型在制備腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中的用途，或者在制備保肝或抗病毒的藥物中的用途。
11.根據(jù)權利要求10所述的用途，其特征在于，所述藥物為抗炎或抗過敏的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種N-[(3-鄰氯基苯基-異噁唑-5-基)甲基]-11-脫氧-甘草次酰胺的晶型化合物——晶型A。本發(fā)明還提供制備所述晶型A的方法。本發(fā)明還提供一種包含所述晶型作為活性成份的藥用組合物。本發(fā)明同時提供所述晶型在制備腎上腺皮質(zhì)激素替代藥物中應用，如抗炎、抗過敏等，還可以用于制備保肝、抗病毒藥物等。
文檔編號A61P29/00GK103102383SQ20111035925
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月14日 優(yōu)先權日2011年11月14日
發(fā)明者李興偉, 黃淑云, 黃漢忠, 羅振福, 李樹軍, 蔣慶峰, 田義紅 申請人:天津藥物研究院