專利名稱：4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物并涉及所述4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物的應(yīng)用。鬼臼毒素(podophyllotoxin)，又叫鬼臼素、鬼臼毒、鬼臼脂素，屬于木脂素類化合物中的環(huán)木脂內(nèi)酯，是一種具抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物。鬼白毒素雖能抑制有絲分裂于中期， 但其毒副作用較大，特別對(duì)胃腸道的毒性很大，不能直接用于臨床。自20世紀(jì)50年代初開始，以它為母體進(jìn)行改造合成并篩選了大量的衍生物，得到一些具有活性高、毒性低特點(diǎn)的衍生物有望用于臨床腫瘤治療。目前鬼白毒素類化合物已經(jīng)在抗腫瘤藥物方面得到了很好的應(yīng)用，已有依托泊甙(VP-16)、替尼泊甙(VM-26)等藥物上市。其中，依托泊甙對(duì)肺癌、白血病、睪丸癌、卡波濟(jì)氏瘤、尤因氏瘤、妊娠胚芽細(xì)胞癌、何杰金氏病、大細(xì)胞淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童橫紋肌有顯著療效，還可與其它藥物聯(lián)合使用治療卵巢癌、胃癌和肝癌。隨著依托泊甙、替尼泊甙在臨床上的應(yīng)用廣泛，其耐藥性，水溶性差，嚴(yán)重的骨髓抑制，口服效果差等缺點(diǎn)成為問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)在于尋找水溶性好、活性高的表鬼臼毒素衍生物，創(chuàng)制表鬼臼毒素抗癌新藥，并提供易于實(shí)現(xiàn)的制備方法。先將鬼臼毒素4位α構(gòu)型轉(zhuǎn)化為β構(gòu)型的4-胺基表鬼白毒素，然后通過氨基硫脲環(huán)合引入噁二唑，合成結(jié)構(gòu)新穎的4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物。本發(fā)明提供4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物結(jié)構(gòu)如下式(1)
權(quán)利要求
1. 一種4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物，其特征在于R1表示甲基；所說的烷基是指C1-C20的直鏈或支鏈烷基；所說的環(huán)烷基是指單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，它們是飽和或不飽和的但不具有芳族特征，它們含有3 10個(gè)碳原子，并且任選的被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素、C1-C6的直鏈或支鏈烷基、C1-C6的直鏈或支鏈三商代烷基、羥基、胺基、C1-C6的直鏈或支鏈烷胺基或其中每個(gè)烷基部分都可以是C1-C6直鏈或支鏈烷基的二烷胺基的基團(tuán)取代；所說的芳基是指帶有一個(gè)或幾個(gè)取代基的苯基、芐基，其中每個(gè)基團(tuán)任選地具有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基鹵素、羥基、C1-C6的直鏈或支鏈烷基、C1-C6的直鏈或支鏈烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的直鏈或支鏈烷胺基、其中每個(gè)烷基部分可以是 C1-C6直鏈或支鏈烷基的二烷胺基、羧基、C1-C6的直鏈或支鏈烷氧羰基、C1-C6的直鏈或支鏈烷基羰基或其中氨基部分任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的C1-C6直鏈或支鏈烷基取代的氨羰基；所說的雜芳基是指芳族單環(huán)基、芳族雙環(huán)基或一個(gè)環(huán)為芳族而另一個(gè)環(huán)部分氫化的雙環(huán)基，其中每個(gè)基團(tuán)具有5-12個(gè)環(huán)原子并且在環(huán)系中包含1-3個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子， 所述雜芳基可任選地具有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列的取代基鹵素、羥基、C1-C6 的直鏈或支鏈烷基、C1-C6的直鏈或支鏈烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的直鏈或支鏈烷胺基、其中每個(gè)烷基部分可以是C1-C6直鏈或支鏈烷基的二烷胺基、羧基、C1-C6的直鏈或支鏈烷氧羰基、C1-C6的直鏈或支鏈烷基羰基或其中氨基部分任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的C1-C6直鏈或支鏈烷基取代的氨羰基；所說的雜環(huán)烷基是指在環(huán)系中含有一個(gè)或兩個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的環(huán)烷基，環(huán)烷基是指單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，它們是飽和或不飽和的但不具有芳族特征，它們含有3 10個(gè)碳原子，并且任選的被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素、C1-C6的直鏈或支鏈烷基、C1-C6 的直鏈或支鏈三商代烷基、羥基、胺基、C1-C6的直鏈或支鏈烷胺基或其中每個(gè)烷基部分都可以是C1-C6直鏈或支鏈烷基的二烷胺基的基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物，其特征在于=R1表示甲基出2 表示選自下列基團(tuán)氫、甲基、苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)硝基苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-吡啶基或4-吡啶基。
4.一種4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物的制備方法，其特征在于以鬼白毒素為原料經(jīng)疊氮化、還原、加成、消去得到異硫氰酸酯表鬼白毒素，再將異硫氰酸酯表鬼白毒素中間體與酰胼化合物反應(yīng)得到胺基硫脲衍生物( ，然后再經(jīng)成環(huán)得到相應(yīng)4-胺基噁二唑衍生物(6)，酰胼化合物選自C1-C20的脂肪酰胼、C6-C20的芳酰胼或C1-C20的雜芳酰胼，合成4-胺基噁二唑衍生物的合成路線如下
5.權(quán)利要求4所述4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物的制備方法，其特征在于包括下列步驟①化合物( 疊氮鬼白毒素的制備冰浴條件下依次加入鬼白毒素、疊氮鈉、氯仿、三氟乙酸，轉(zhuǎn)至室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)結(jié)束；②化合物⑶氨基表鬼臼毒素的制備加入疊氮鬼臼毒素、甲醇、10%Pd/C、在氫氣環(huán)境下室溫?cái)嚢柽^夜；③化合物(4)異硫氰酸酯表鬼白毒素的制備依次加入氨基表鬼白毒素、無水THF、 Et3N,冷卻到0°C，將溶于無水THF中的CS2緩慢加入，滴加完畢撤去冰浴，升至室溫?cái)嚢?；再冷卻至0°C，加入MsCl，加完后移除冰浴，室溫?cái)嚢?；④化合?6)4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物的制備異硫氰酸酯表鬼白毒素、無水 THF、酰胼類化合物，室溫?cái)嚢? 他。
6.權(quán)利要求1-3所述胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物可藥用酸的加成鹽，其特征在于 該衍生物的藥用鹽為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、酒石酸、水楊酸、甲磺酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸或馬來酸。
7.—種藥物組合物，其特征在于該組合物由4-胺基噁二唑表鬼白毒素衍生物以及任選的一種或多種藥學(xué)上可被接受的載體或賦形劑組成。
8.—種如權(quán)利要求1-3所述的4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物用途，其特征在于該衍生物在制備抗癌藥物中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物及其制備方法和用途，所說4-胺基噁二唑表鬼臼毒素衍生物具有式(1)所示結(jié)構(gòu)，其中R1表示氫或甲基；R2表示氫、烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基。該衍生物是以鬼臼毒素為原料經(jīng)疊氮化、還原、加成消去得到異硫氰酸酯表鬼臼毒素，再將異硫氰酸酯表鬼臼毒素中間體與酰肼化合物反應(yīng)得到胺基硫脲衍生物，然后再經(jīng)成環(huán)得到相應(yīng)4-胺基噁二唑衍生物。本發(fā)明制備方法簡單、易操作。初步體外篩選實(shí)驗(yàn)表明，這些衍生物對(duì)正常細(xì)胞毒性均顯著降低，同時(shí)一些化合物具有較好的抗腫瘤活性，可期望制備高效低毒的抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)A61K31/4245GK102432622SQ20111036260
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月16日
發(fā)明者任杰, 吳 琳, 胡昆, 辛文群, 陳新 申請人:常州大學(xué)