專利名稱：一種復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種可以用于動(dòng)物體表寄生蟲(如疥螨、癢螨、蜱、虱等)治療的復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
螨蟲、蜱蟲、虱子等是獸醫(yī)臨床上常見的體表寄生蟲，常會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物皮膚表面潮紅、有疹狀小結(jié)，局部脫毛、發(fā)炎、有分泌物和結(jié)痂，動(dòng)物表現(xiàn)奇癢難耐，騷動(dòng)不安，搔抓、啃咬、摩擦患部皮膚。盡管單純的體表寄生蟲病不會(huì)引起動(dòng)物的死亡，但嚴(yán)重影響了動(dòng)物的生活質(zhì)量和生產(chǎn)性能，特別是合并致病性細(xì)菌、真菌、病毒等病原體感染時(shí)，可能會(huì)危及生命。 有些寄生蟲具有人畜共患性，給人的健康帶來威脅。因此，本病不能忽視，需要定期進(jìn)行預(yù)防和及時(shí)治療。蛇床子系傘形科一年生草本植物蛇床[Cnidium monnieri (L.) Cusson]的成熟果實(shí)，是一味臨床常用的具有殺蟲止癢、溫腎壯陽、祛風(fēng)燥濕功效的中藥材。已知蛇床子具有抗菌，抗病毒，抗變態(tài)反應(yīng)，抗炎抗骨質(zhì)疏松及補(bǔ)腎壯陽的性激素樣作用。臨床上主治濕疹瘙癢、腎虛陽痿、宮寒不孕等。從中提取的揮發(fā)油即為蛇床子油，臨床證明，蛇床子油不但止癢效果顯著，本身還具有殺蟲的功效，且無毒副作用，可以用于動(dòng)物體表寄生蟲的治療。本發(fā)明選用蛇床子油、丁香酚和雙甲脒作為組合，是因?yàn)樯叽沧佑褪菑募兲烊恢参镏刑崛〉玫降乃幱镁?，使用安全，無毒副作用，臨床實(shí)踐證明蛇床子油具有極強(qiáng)的止癢效果和殺蟲功效，特別針對(duì)動(dòng)物體表的螨、虱等寄生蟲效果顯著。丁香酚是從桃金娘科植物丁香中提取的揮發(fā)油，臨床證明丁香酚不但殺菌力很強(qiáng)，還具有局部鎮(zhèn)痛和防腐的作用，用在本配方中可以預(yù)防和治療螨蟲患部的混合感染，加速疾病康復(fù)，其本身也無任何毒副作用，使用安全。雙甲脒為新型甲脒類殺蟲劑，具有廣譜、高效、低毒的特點(diǎn)，對(duì)牛、羊、豬、兔， 犬的體外寄生蟲，如疥螨、癢螨、蜱、虱等各階段蟲體均勻較好的殺滅效果，一次用藥能維持藥效6、周，且對(duì)人和動(dòng)物的毒性極小，甚至可用于妊娠、授乳母畜，和蛇床子油配合可以增大本發(fā)明的殺蟲范圍，二者具有協(xié)同作用。特別指出對(duì)阿維菌素類藥敏感的蘇格蘭(柯利)牧羊犬和喜樂蒂犬，可選用本發(fā)明進(jìn)行治療，效果理想。目前人們對(duì)蛇床子油的利用主要局限在原藥上，原藥雖然有一定療效，但其外用透皮率低，藥物生物利用度不高，其藥性未達(dá)到充分發(fā)揮，殺蟲范圍有限，病情容易復(fù)發(fā)。市場(chǎng)上的其他劑型也很少，直接影響了蛇床子油的推廣使用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題與缺陷，本發(fā)明目的是在于提供一種透皮率高， 生物利用度好，穩(wěn)定性高的用于治療動(dòng)物體表寄生蟲病的復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物。實(shí)驗(yàn)證明，該組合物安全高效、無毒副作用、療效持久。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物，它是由下列質(zhì)量百分比的物質(zhì)組成
3蛇床子油0. 1% 9.0%、丁香酚0. 1% 3. 5%、雙甲脒0. 1% 2.0%、聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油 20. 0% 35. 0%、乙醇0. 1% 6. 0%、余量為蒸餾水，上述總組分為100%。本發(fā)明復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物的優(yōu)選配比
蛇床子油0. 15% 8. 6%、丁香酚0. 15% 3. 2%、雙甲脒0. 15% 1. 9%、表面活性劑 23. 4% 32. 1%、助表面活性劑0. 15% 5. 5%、余量為蒸餾水，上述總組分為100%。本發(fā)明復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物的最佳配比為
蛇床子油3. 5%、丁香酚3. 2%、雙甲脒0. 5%、聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油26. 6%、乙醇 0. 1%、蒸餾水 66. 1%。在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，0/W型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8 18之間，考慮到制備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑。優(yōu)選使用聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油。本發(fā)明所述的助表面活性劑是無水乙醇。納米乳形成要求有短暫的負(fù)表面張力。 因此，常需要助表面活性劑的作用。助表面活性劑有三方面作用協(xié)助表面活性劑降低界面張力，降低表面活性劑分子間的排斥力；增加界面流動(dòng)性，減少納米乳形成時(shí)的界面彎曲能，使納米乳能自發(fā)形成；調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值，使表面活性劑在油-水界面有較大的吸附。這些要求決定了助表面活性劑必須在油相與界面上都達(dá)到一定的濃度。由于醇類表面活性劑可提高載藥量、增大藥物溶解度，增加納米乳穩(wěn)定性，形成的納米乳區(qū)范圍大，因此，本組合物優(yōu)先選用無水乙醇作為助表面活性劑。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物的制備方法，具體包括下列步驟
1)稱取聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油、蛇床子油、丁香酚、雙甲脒、乙醇、蒸餾水，備用；
2)將所述量的蛇床子油、丁香酚混合攪拌均勻，作為油相；
3)將所述量的雙甲脒加入油相，并攪拌均勻直至其溶解，再加入所述量的乙醇充分?jǐn)嚢瑁藭r(shí)，雙甲脒會(huì)完全溶解在油相當(dāng)中；
4)將所述量的聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油加入到油相當(dāng)中并攪拌均勻；
5)將蒸餾水作為水相緩慢滴入油相和聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油混合物中，滴加的同時(shí)不斷攪拌直至體系呈透明的液體，即得復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴直徑分布在1 IOOnm之間，外觀為無色或淡黃色的透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性
經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性是指納米乳在室溫自然變化條件下貯藏時(shí)，外觀隨時(shí)間延長而發(fā)生變化的程度。該蛇床子油納米乳組合物經(jīng)儲(chǔ)藏后，經(jīng)檢驗(yàn)外觀持久澄清透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀等破乳情況，說明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好。2、熱貯穩(wěn)定性
將該蛇床子油納米乳組合物分裝于幾個(gè)玻璃瓶中，密封之后置于50°C恒溫箱中貯存 15d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，該液熱貯后檢驗(yàn)外觀仍保持澄清透明的外觀，未發(fā)現(xiàn)渾
4濁或分層等破乳情況，說明熱貯穩(wěn)定性良好。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將該蛇床子油納米乳組合物在冰箱中-10°c保存一周后。恢復(fù)至室溫。如果納米乳在-10°c成固體，恢復(fù)至室溫，經(jīng)稀釋檢驗(yàn)后外觀仍澄清透明，且放置一周后繼續(xù)檢驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀等破乳情況，則認(rèn)為抗冷凍性好。4、加速穩(wěn)定性
將該蛇床子油納米乳組合物置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，沒有出現(xiàn)油水分層，經(jīng)稀釋檢驗(yàn)后仍澄清透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀等破乳情況。5、光穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
將部分蛇床子油納米乳組合物裝于玻璃瓶中，密封置于日光下，室溫光照10d，于Id、 3d、5d、IOd取樣。結(jié)果表明，本納米乳液仍保持澄清透明，無渾濁或分層等破乳情況，表明光穩(wěn)定性良好。本發(fā)明的復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物具有治療動(dòng)物體表寄生蟲(如疥螨、癢螨、蜱、虱等)病的功效。用法直接涂抹于患處或稀釋后藥浴。本發(fā)明的復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1)有較高的熱力學(xué)穩(wěn)定性。制備的納米乳在一10°c和50°C之間儲(chǔ)存不分相、不沉淀， 藥物無析出，穩(wěn)定性提高；
2)良好的透皮功效。蛇床子油納米乳組合物乳滴粒徑在廣IOOnm之間，可以透過皮膚殺死在深層組織寄生的螨蟲，提高了生物利用度；
3)降低了原藥油的揮發(fā)性，延緩蛇床子油的消退時(shí)間，藥效時(shí)間更長；
4)方法工藝簡單，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)和對(duì)比試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。試驗(yàn)例1復(fù)方蛇床子油納米乳組合物的止癢藥效實(shí)驗(yàn) 1實(shí)驗(yàn)方法
本實(shí)驗(yàn)采用小鼠磷酸組胺致氧法選取40只健康小白鼠，將其隨機(jī)分為4組，即陰性對(duì)照組、陽性對(duì)照組、空白納米乳組和復(fù)方蛇床子油納米乳組，每組10只。陽性對(duì)照組采用白云山牌風(fēng)油精處理；陰性對(duì)照組用等量的生理鹽水處理。將各組小鼠的右后足背部脫毛， 按0. lml/cm2的藥物劑量均勻涂抹皮膚，2次/d，連續(xù)用藥5d。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天用粗砂紙將每只小鼠的右后足脫毛處擦傷，面積1cm2，然后再用藥一次；末次用藥30分鐘后，在創(chuàng)面出滴加 0. 01%磷酸組胺生理鹽水溶液0. 05mL/只，此后每隔5分鐘按0. 01%,0. 02%、0. 03%的濃度依次遞增磷酸組胺的濃度，每次均為0. 05mL,當(dāng)小鼠出現(xiàn)回頭不斷舔咬其后足涂藥處時(shí)即停止，計(jì)算所給予的磷酸組胺的總量即為致癢閾值，計(jì)算并比較各組用藥后的平均致癢閾值。2實(shí)驗(yàn)結(jié)果
表1復(fù)方蛇床子油納米乳組合物的止癢藥效實(shí)驗(yàn)
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物，其特征在于，該納米乳的粒徑在1 IOOnm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成蛇床子油0. 1% 9. 0%、丁香酚0. 1% 3. 5%、雙甲脈0. 1% 2. 0%、表面活性劑20. 0% 35. 0%、助表面活性劑0. 1% 6. 0%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑是聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油； 所述的助表面活性劑是無水乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成蛇床子油0. 15% 8. 6%、丁香酚0. 15% 3. 2%、雙甲脒0. 15% 1. 9%、表面活性劑 23. 4% 32. 1%、助表面活性劑0. 15% 5. 5%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成蛇床子油3. 5%、丁香酚3. 0%、雙甲脒0. 5%、聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油26. 6%、乙醇 0. 1%、蒸餾水66. 1%，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
4.權(quán)利要求1所述復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物的制備方法，其特征在于，具體包括下列步驟稱取聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油、蛇床子油、丁香酚、雙甲脒、乙醇、蒸餾水，備用； 將蛇床子油、丁香酚混合攪拌均勻，作為油相；將雙甲脒加入油相，并攪拌均勻直至其溶解，再加入所述量的乙醇充分?jǐn)嚢瑁?將聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油加入到油相中并攪拌均勻；將蒸餾水作為水相緩慢滴入油相和聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油混合物中，滴加的同時(shí)不斷攪拌直至體系呈透明的液體，即得復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方水包油型蛇床子油納米乳組合物，該納米乳組合物粒徑在1~100nm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成蛇床子油0.1%～9.0%、丁香酚0.1%～3.5%、雙甲脒0.1%～2.0%、表面活性劑20.0%～35.0%、助表面活性劑0.1%～6.0%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。該復(fù)方蛇床子油納米乳具有殺蟲、止癢和殺滅細(xì)菌的功效，可以用于動(dòng)物體表寄生蟲(如疥螨、癢螨、蜱、虱等)的治療。本發(fā)明提高了藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，減少了藥物用量，滲透性好，殺蟲范圍廣，效果顯著，且制備方法簡單，便于推廣應(yīng)用，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61K31/155GK102397307SQ201110368459
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2011年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月19日
發(fā)明者歐陽五慶, 歐陽伸雨, 郭建軍 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)