專利名稱：一種藥物組合物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物組合物，尤其涉及一種含利血平的藥物組合物；本發(fā)明還涉及上述藥物組合物的制備方法；同時，本發(fā)明還涉及上述藥物組合物的用途。
背景技術(shù)：
利血平為腎上腺素能神經(jīng)抑制藥，可阻止腎上腺素能神經(jīng)末稍內(nèi)介質(zhì)的貯存，將囊泡中具有升壓作用的介質(zhì)耗竭。由于其降壓效果溫和但藥效持久，一般與血管擴張藥、利尿藥等聯(lián)合使用。硫酸雙胼屈嗪為血管擴張藥，可松馳小動脈平滑肌，降低外周阻力。氫氯噻嗪、氨苯蝶林等為利尿降壓藥。將利血平與血管擴張藥、利尿藥聯(lián)合應(yīng)用有顯著的協(xié)同作用，促進血壓下降，提高了療效，降低各藥的劑量和不良反應(yīng)；另外氫氯噻嗪能增加利血平和硫酸雙胼屈嗪的降壓作用，降低水鈉潴留的副作用。鹽酸異丙嗪為抗組胺藥，能競爭性阻斷H1受體而產(chǎn)生抗組胺作用，具有中樞鎮(zhèn)靜作用。有報道，使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療老年高血壓，結(jié)果顯示對輕、中度高血壓效果確切，副作用少，對血糖、血脂、肝、腎功能無明顯影響[張桂云，中國當代醫(yī)藥2010， 17(34) :68 69]；有研究報道了阿替洛爾和利血平治療老年人單純收縮性高血壓[John B. Kostis et al, American Journal of Hypertension 1995,8(12) :1147 1153]；有石if 究對尼群地平與利血平對高血壓療效進行了對比[唐純，湖南醫(yī)學(xué)1995，12(1) :22 23]。 將利血平、硫酸雙胼屈嗪、氫氯噻嗪、鹽酸異丙嗪組成復(fù)方制劑療效可靠，降壓副作用小。有報道，使用復(fù)方利血平片治療老年單純收縮期高血壓，安全、有效，與非洛地平片相比，兩者無顯著性差異[陳麗娟等，中原醫(yī)刊2005,32(10) 16 17]。但含有利血平、氫氯噻嗪、鹽酸異丙嗪、硫酸雙胼屈嗪、維生素氏、泛酸鈣、維生素 B1、三硅酸鎂、氯化鉀等藥物成分的復(fù)方利血平制劑卻易受到外界環(huán)境的影響(如光線、溫度等)，導(dǎo)致片劑外觀色澤變化，藥物含量下降[劉旻虹等，中國藥事2010,24(11) :1115 1118 ；吳艷琳等，中國藥師2007，10(6) :559 560]。也有研究人員針對復(fù)方利血平制劑藥物不穩(wěn)定性情況開展研究，但結(jié)果卻差強人意[黃國順等，現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)1995，12( : 31 ；朱忠等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志1995,28(6) :251 252]，特別是其中硫酸雙胼屈嗪、維生素 B6、維生素Bl含量在藥品儲存期間下降嚴重。另外，復(fù)方利血平制劑配方中，包括利血平、氫氯噻嗪、鹽酸異丙嗪、硫酸雙胼屈嗪、維生素~、泛酸鈣、維生素B1等藥物含量低，易造成藥物含量不均勻，通過適宜的制劑制備方法，得到各藥物組分含量均勻度指標良好的復(fù)方利血平片。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種藥物組合物，可用于治療早期和中期高血壓病。同時，本發(fā)明還提供上述藥物組合物的制備方法，制得的藥物組合物可用于治療早期和中期高血壓病。此外，本發(fā)明還提供上述藥物組合物的用途，可用于治療早期和中期高血壓病。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種藥物組合物，其成分包含利血平、氫氯噻嗪、鹽酸異丙嗪、硫酸雙胼屈嗪、維生素B6、泛酸鈣、維生素B1、三硅酸鎂、氯化鉀、一種或幾種酸性物質(zhì)。優(yōu)選地，所含的一種或幾種酸性物質(zhì)是磷酸、鹽酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或幾種；酸性物質(zhì)的重量百分比是0. 1 30%，其中優(yōu)選1 20%。在本發(fā)明的一個實施例中，所述酸性物質(zhì)是磷酸二氫鉀。所述磷酸二氫鉀重量百分比是5 15%。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，其配方組成中還可以含有稀釋劑、粘合劑、崩解劑、 濕潤劑、潤滑劑中的一種或幾種。在本發(fā)明的一個實施例中，稀釋劑可以是乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、羥丙基纖維素、蔗糖中的一種或幾種；粘合劑是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、糖漿中的一種或幾種；有崩解劑是羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；濕潤劑是水或乙醇；潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠中的一種或幾種。在本發(fā)明的一個實施例中，其藥物劑型可以是散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑。優(yōu)選地，所述藥物組合物是復(fù)方利血平片劑。在本發(fā)明的一個實施例中，所述藥物組合物包括的物質(zhì)及其重量份為
6利血平0.001-0.32
氫氯噻嗪0.31-31
硫酸雙肼屈嗪0.42-42
鹽酸異丙嗪0.21-21
維生素B60.1-10
泛酸鈣0.1-10
維生素B10.1-10
三硅酸鎂3-300
氯化鉀3-300
磷酸二氫鉀0.73-468
甘露醇0-180
預(yù)膠化淀粉0-135
低取代羥丙基纖維素0-40
聚乙烯吡咯烷酮溶液0-1000
硬脂酸鎂0-12。在本發(fā)明的一個實施例中，本發(fā)明單位配方組成如下(mg/片):
利血平0.032
氫氯噻嗪3.1
硫酸雙肼屈嗪4.2鹽酸異丙嗪2.1
維生素B61
泛酸鈣1
維生素B11
三硅酸鎂30
氯化鉀30
磷酸二氫鉀12
甘露醇18
預(yù)膠化淀粉13.5
低取代羥丙基纖維素4 水-乙醇(50/50)聚乙烯吡咯烷酮溶液適量
硬脂酸鎂1.2一種上述藥物組合物的制備方法，包括如下制備步驟步驟1)稱取處方量的利血平、維生素 、泛酸鈣、維生素B1，加水-乙醇攪拌溶解后，加入聚乙烯吡咯烷酮，攪拌溶解，備用；步驟2)稱取處方量氫氯噻嗪、硫酸雙胼屈嗪、鹽酸異丙嗪，與磷酸二氫鉀等量遞加混勻，備用；步驟幻將步驟2、得到的混勻物料與三硅酸鎂、氯化鉀、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素一起放入一步制粒機中，開風(fēng)機使物料沸騰干混，開始噴入步驟1)得到的溶液；步驟4)噴漿完畢后，繼續(xù)使物料干燥，停機出料；步驟幻干顆粒用搖擺顆粒機篩整粒，邊整粒邊加入硬脂酸鎂；步驟6)壓片；步驟7)片劑密封、遮光保存。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明提出的藥物組合物及其制備方法，制得的藥物組合物可以用于治療早期和中期高血壓病。通過本發(fā)明的研究，在復(fù)方利血平制劑的配方中加入某些酸性物質(zhì)，可以有效的提高復(fù)方利血平制劑，特別是其中硫酸雙胼屈嗪、維生素 、維生素B1等藥物穩(wěn)定性，我們發(fā)現(xiàn)，當配方組分中含有磷酸二氫鉀的時候可以大幅度提高硫酸雙胼屈嗪、維生素氏、維生素&的藥物穩(wěn)定性，延長產(chǎn)品儲存效期。并且通過我們的研究發(fā)現(xiàn)，此類酸性物質(zhì)是磷酸、 鹽酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉，如果采用其他酸性物質(zhì)，則硫酸雙胼屈嗪穩(wěn)定性也不佳。復(fù)方利血平片是臨床上應(yīng)用廣泛的降壓藥物制劑，由于其療效確切，作用溫和，價格低廉，深受廣大高血壓患者青睞，通過本發(fā)明的改進，有效提高了配方中藥物的穩(wěn)定性，提高藥物制劑質(zhì)量。


圖1為本發(fā)明藥物組合物制備方法的流程圖。
具體實施例方式下面結(jié)合附圖詳細說明本發(fā)明的優(yōu)選實施例。本發(fā)明的一種含利血平的藥物組合物的含量、溶出度、含量均勻度、顆粒休止角等理化性質(zhì)測定方法如下含量和含量均勻度測定利血平、氫氯噻嗪和鹽酸異丙嗪照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以60mmol/L磷酸二氫鉀溶液-甲醇(90 10) (pH3. 0)為流動相A，乙腈為流動相B，采用如表1的方式梯度洗脫
時間(分鐘)流動相A (%)流動相B (%)01000
41000
76535
206535
21100 0 25 1000表1梯度洗脫表檢測波長為^8nm。理論板數(shù)按利血平峰計算不低于3000，各主峰與其他色譜峰的分離度應(yīng)符合要求。取本品適量，分別置25ml量瓶中，加稀釋劑[醋酸鈉溶液(取醋酸鈉9. 0g，加水 IOOOml使溶解，加三乙胺3. 0ml，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至5.0)-乙腈(55 45)]超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另精密稱取利血平、氫氯噻嗪和鹽酸異丙嗪對照品各適量，用稀釋劑溶解制成每Iml中含利血平 1.觀μ g、氫氯噻嗪1 μ g、鹽酸異丙嗪84 μ g的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算出每樣品中利血平、氫氯噻嗪和鹽酸異丙嗪的含量。另取10份樣品，同法操作，求出10份樣品的平均含量，得到藥物含量均勻度值。硫酸雙胼屈嗪、維生素B1、維生素
9
照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(Inertsil C18250X4. 6mm, 5 μ m)；以(0. 11 %的己烷磺酸鈉，0. 02%庚烷磺酸鈉混合溶液，用冰醋酸調(diào)節(jié)PH值至為3. 5)-乙腈-甲醇(80 10 10)為流動相；檢測波長為210nm。理論板數(shù)按硫酸雙胼屈嗪峰計算，不低于3000 ；各色譜峰的分離度應(yīng)符合要求。取本品適量，用0. 1 %的磷酸溶液30ml研磨轉(zhuǎn)移至IOOml量瓶中，振搖30分鐘，用上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，離心，精密量取上清液20μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖 ’另精密量取硫酸雙胼屈嗪、維生素Bl和維生素Β6對照品各適量，用0. 的磷酸溶液制成每 Iml中含硫酸雙胼屈嗪42 μ g、維生素μ g、維生素^5IOyg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算出每樣品中硫酸雙胼屈嗪、維生素B1、維生素 的含量。另取10份樣品， 同法操作，求出10份樣品的平均含量，得到藥物含量均勻度值。溶出度照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)，以0. Imol/ L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘后，取溶液約10ml， 用0. 45 μ m孔徑的微孔濾膜濾過，作為供試品溶液；另精密稱取氫氯噻嗪和鹽酸異丙嗪對照品各適量，用稀釋劑溶解制成每Iml含氫氯噻嗪3. 4 μ g、鹽酸異丙嗪2. 3μ g的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 μ 1，照含量測定“利血平、氫氯噻嗪、鹽酸異丙嗪”項下方法測定，流動相為[60mmol/L磷酸二氫鉀溶液-甲醇(90 10) (PH3.0)]-乙腈(65 35)，按外標法以峰面積計算每片中氫氯噻嗪和鹽酸異丙嗪的溶出 Mo顆粒流動性采用休止角的方法評價。實施例1將利血平(1原藥)、氫氯噻嗪O原藥)、鹽酸異丙嗪(3原藥)、硫酸雙胼屈嗪G 原藥)、維生素 (5原藥)、維生素B1 (6原藥)與磷酸二氫鉀等酸性物質(zhì)按一定比例分別混勻后制粒，將制得顆粒進行強光(4500Lx)、高溫(60°C)和高濕(RH75%)影響因素考察，與 5、10天取樣，檢測藥物含量，將結(jié)果與0天比較，結(jié)果見表2。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的成分包含利血平、氫氯噻嗪、鹽酸異丙嗪、硫酸雙胼屈嗪、維生素 、泛酸鈣、維生素B1、三硅酸鎂、氯化鉀、一種或幾種酸性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述酸性物質(zhì)為磷酸、鹽酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述酸性物質(zhì)的重量百分比是 0. 1 30%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述酸性物質(zhì)的重量百分比是 1 20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一所述的藥物組合物，其特征在于所述酸性物質(zhì)是磷酸二氫鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述磷酸二氫鉀重量百分比是 5 15%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有稀釋劑、粘合劑、崩解劑、濕潤劑、潤滑劑中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述稀釋劑是乳糖、微晶纖維素、 淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、羥丙基纖維素、蔗糖中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述粘合劑是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、糖漿中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述崩解劑是羧甲基纖維素鈉、 羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述濕潤劑是水或乙醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂、 聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠中的一種或幾種。
13.根據(jù)權(quán)利要求6至12之一所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物制成散齊 、顆粒劑、片劑、膠囊劑中的一種或多種。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括的物質(zhì)及其重量份為利血平0.001-0.32氫氯噻嗪0.31-31硫酸雙肼屈嗪0.42-42鹽酸異丙嗪0.21-21維生素B60.1-10泛酸鈣0.1-10維生素B10.1-10三硅酸鎂3-300氯化鉀3-300磷酸二氫鉀0.73-468甘露醇0-180預(yù)膠化淀粉0-135低取代羥丙基纖維素0-40聚乙烯吡咯烷酮溶液0-1000硬脂酸鎂0-12。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包括的物質(zhì)及其重量份為利血平0.032氫氯噻嗪3.1硫酸雙肼屈嗪4.2鹽酸異丙嗪2.1維生素B61泛酸鈣1維生素B11三硅酸鎂30氯化鉀30磷酸二氫鉀12甘露醇18預(yù)膠化淀粉13.5低取代羥丙基纖維素4聚乙烯吡咯烷酮溶液1-100硬脂酸鎂1.2。
16.一種權(quán)利要求1至15之一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于 所述方法包括如下步驟步驟Sl 稱取處方量的利血平、維生素 、泛酸鈣、維生素B1，加水-乙醇攪拌溶解后， 加入聚乙烯吡咯烷酮，攪拌溶解，備用；步驟S2 稱取處方量氫氯噻嗪、硫酸雙胼屈嗪、鹽酸異丙嗪，與磷酸二氫鉀等量遞加混勻，備用；步驟S3 將步驟S2得到的混勻物料與三硅酸鎂、氯化鉀、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素一起放入一步制粒機中，開風(fēng)機使物料沸騰干混，預(yù)熱，開始噴入步驟Sl得到的溶液；步驟S4 噴漿完畢后，繼續(xù)使物料干燥，停機出料；步驟S5 干顆粒用搖擺顆粒機篩整粒，邊整粒邊加入硬脂酸鎂；步驟S6 壓片；步驟S7 片劑密封、遮光保存。
17.—種權(quán)利要求1至15之一所述的藥物組合物在制備治療早期和中期高血壓病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種藥物組合物及其制備方法，所述藥物組合物的成分包含利血平、氫氯噻嗪、鹽酸異丙嗪、硫酸雙肼屈嗪、維生素B6、泛酸鈣、維生素B1、三硅酸鎂、氯化鉀、一種或幾種酸性物質(zhì)。本發(fā)明提出的藥物組合物及其制備方法，制得的藥物組合物可以用于治療早期和中期高血壓病。
文檔編號A61K31/4415GK102499923SQ20111036954
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月18日
發(fā)明者劉哲鵬, 張秉芬 申請人:上海理工大學(xué)