專利名稱：一種鹽酸替羅非班注射用凍干粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸替羅非班注射用凍干粉針劑。
背景技術(shù)：
替羅非班(英文名Tirofibon)是一種非鈦類的血小板糖蛋白GP II b/IIIa受體拮抗劑，具有抗血小板凝聚的作用，其化學名為N-(正丁基磺?；?-0-W-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸鹽酸鹽一水合物。鹽酸替羅非班用于治療急性冠脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞)病人，也適用于冠脈缺血綜合征病人進行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)粥樣斑塊切除術(shù)。鹽酸替羅非班可減少死亡、心肌梗死、難治性心肌缺血/血運重建的復合終點事件的發(fā)生率。目前國內(nèi)外上市的鹽酸替羅非班劑型多為液體制劑。CN200410061014. O公開了一種抑制血小板凝聚的注射液及其制備方法，組成為鹽酸替羅非班、氯化鈉、水，上述輸液均存在體積重量較大、運輸不便、容易破損、可見異物合格率低的缺點。CN100367961C公開了鹽酸替羅非班凍干粉針制劑及其制備方法，乳糖為賦形劑， 按此工藝制備的樣品，存在以下問題①可見異物雖然較賦形劑為甘露醇、右旋糖酐好，但并沒有從根本上解決可見異物的問題，實驗證明復溶后仍有少數(shù)產(chǎn)品可見異物不合格，給患者用藥帶來一定隱患。②所用賦形劑為乳糖，但乳糖目前沒有注射用規(guī)格，作為注射用賦形劑，用量大，其安全性未得到證實，存在安全隱患。CN101756915B公開了一種鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，右旋糖苷為賦形劑，凍干前藥液的PH值為1.8-2.6。由于右旋糖酐用于改善各種休克所致的微循環(huán)障礙，預防或消除血管內(nèi)紅細胞聚集和血栓形成，治療心絞痛、急性心肌梗死及其他周圍血管疾病等，本身存在藥效，因此同樣存在一定不安全因素。CN101716148A公開了一種鹽酸替羅非班凍干粉針劑，采用了固體分散體技術(shù)，凍干前藥液PH值為2. 0-8. 0，賦形劑選自甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、氯化鈉，盡管得到安全穩(wěn)定的藥物制劑，但固體分散體技術(shù)無疑增加了生產(chǎn)工藝復雜性。通過檢索發(fā)現(xiàn)，目前現(xiàn)有技術(shù)還沒有關(guān)于鹽酸半胱氨酸作為鹽酸替羅非班凍干賦形劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控、使用安全的鹽酸替羅非班凍干粉針劑。通過大量創(chuàng)造性試驗，意外的發(fā)現(xiàn)，采用鹽酸半胱氨酸作為鹽酸替羅非班的凍干賦形劑，得到的產(chǎn)品質(zhì)量高且穩(wěn)定性好。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種鹽酸替羅非班注射用凍干粉針劑，其特征在于凍干賦形劑是鹽酸半胱氨酸。所述的鹽酸替羅非班注射用凍干粉針制劑，優(yōu)選地，鹽酸替羅非班以游離堿計，鹽酸替羅非班與鹽酸半胱氨酸的重量配比為1 0.25-8。
所述的鹽酸替羅非班注射用凍干粉針制劑，進一步優(yōu)選地，鹽酸替羅非班以游離堿計，鹽酸替羅非班與鹽酸半胱氨酸的重量配比為1 0.5-4。所述的鹽酸替羅非班注射用凍干粉針制劑，更進一步優(yōu)選地，鹽酸替羅非班以游離堿計，鹽酸替羅非班與鹽酸半胱氨酸的重量配比為1 1-2。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的鹽酸替羅非班注射用凍干粉針劑具有如下優(yōu)點和顯著的進步①本發(fā)明提供的鹽酸替羅非班凍干粉針制劑，物理和化學性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控，尤其是解決了鹽酸替羅非班復溶后可見異物不合格的現(xiàn)象。鹽酸替羅非班在水中微溶，所以要保證凍干復溶后的可見異物、不溶性微粒符合藥典規(guī)定，最為關(guān)鍵的是提高鹽酸替羅非班在水中的溶解度。本發(fā)明經(jīng)過大量試驗，發(fā)現(xiàn)當鹽酸替羅非班與鹽酸半胱氨酸的比例為 1 0.25-8時，該凍干粉針制劑溶解度好，復溶后可見異物符合規(guī)定，是一種安全有效、制備工藝簡單的注射用鹽酸替羅非班制劑。②本發(fā)明的工藝簡單，利于操作，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。并且，本發(fā)明提供的注射用鹽酸替羅非班凍干粉針制劑，與其輸液劑相比，存貯、運輸更為方便，成本更低。
具體實施例方式以下通過實施例具體說明本發(fā)明及其有益效果，實施例僅用于例證的目的，不應(yīng)理解為對本發(fā)明范圍的限定，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員對本發(fā)明所作的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明之內(nèi)。實施例1鹽酸替羅非班凍干粉針制劑的制備鹽酸替羅非班(以替羅非班計) 1份鹽酸半胱氨酸0. 5份制備工藝(1)稱取處方量的鹽酸替羅非班、鹽酸半胱氨酸，加入注射用水，攪拌使溶解，然后將藥液經(jīng)0. 22 μ m的微孔濾膜過濾除菌，濾液經(jīng)檢測合格后灌裝于西林瓶中，然后半加塞， 放入凍干箱中。(2)開啟凍干機對產(chǎn)品進行預凍，以2V /min將制品溫度降至約_40°C，保持此溫度8小時，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實后，開啟冷凝器使溫度降至_45°C以下，開始抽真空進行凍干， 然后逐步升高溫度至_5°C，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至40°C左右，保持此溫度約 8h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。C3)外軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。實施例2鹽酸替羅非班凍干粉針制劑的制備鹽酸替羅非班(以替羅非班計)1份鹽酸半胱氨酸2份制備工藝(1)稱取處方量的鹽酸替羅非班、鹽酸半胱氨酸，加入注射用水，攪拌使溶解，然后將藥液經(jīng)0. 22 μ m的微孔濾膜過濾除菌，濾液經(jīng)檢測合格后灌裝于西林瓶中，然后半加塞， 放入凍干箱中。(2)開啟凍干機對產(chǎn)品進行預凍，以2V Mn將制品溫度降至約_40°C，保持此溫
4度8小時，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實后，開啟冷凝器使溫度降至_45°C以下，開始抽真空進行凍干， 然后逐步升高溫度至_5°C，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至40°C左右，保持此溫度約 8h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。(3)外軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。實施例3鹽酸替羅非班凍干粉針制劑的制備鹽酸替羅非班(以替羅非班計) 1份鹽酸半胱氨酸8份制備工藝(1)稱取處方量的鹽酸替羅非班、鹽酸半胱氨酸，加入注射用水，攪拌使溶解，然后將藥液經(jīng)0. 22 μ m的微孔濾膜過濾除菌，濾液經(jīng)檢測合格后灌裝于西林瓶中，然后半加塞， 放入凍干箱中。(2)開啟凍干機對產(chǎn)品進行預凍，以2V /min將制品溫度降至約_40°C，保持此溫度8小時，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實后，開啟冷凝器使溫度降至_45°C以下，開始抽真空進行凍干， 然后逐步升高溫度至-5°C，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至40°C左右，保持此溫度約 8h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。C3)外軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。對比實施例1鹽酸替羅非班凍干粉針制劑的制備鹽酸替羅非班(以替羅非班計) 1份鹽酸半胱氨酸0.5份甘露醇1份制備工藝(1)稱取處方量的鹽酸替羅非班、鹽酸半胱氨酸、甘露醇，加入注射用水，攪拌使溶解，然后將藥液經(jīng)0. 22 μ m的微孔濾膜過濾除菌，濾液經(jīng)檢測合格后灌裝于西林瓶中，然后半加塞，放入凍干箱中。(2)開啟凍干機對產(chǎn)品進行預凍，以2V /min將制品溫度降至約_40°C，保持此溫度8小時，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實后，開啟冷凝器使溫度降至_45°C以下，開始抽真空進行凍干， 然后逐步升高溫度至-5°C，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至40°C左右，保持此溫度約 8h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。C3)外軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。對比實施例2鹽酸替羅非班凍干粉針制劑的制備鹽酸替羅非班(以替羅非班計) 1份乳糖0. 5份枸櫞酸水溶液調(diào)至2-4制備工藝(1)稱取處方量的鹽酸替羅非班、乳糖，加入注射用水，攪拌使溶解，用枸櫞酸水溶液調(diào)PH至2. 5，然后將藥液經(jīng)0. 22 μ m的微孔濾膜過濾除菌，濾液經(jīng)檢測合格后灌裝于西林瓶中，然后半加塞，放入凍干箱中。(2)開啟凍干機對產(chǎn)品進行預凍，以2V /min將制品溫度降至約_40°C，保持此溫度8小時，待產(chǎn)品完全凍結(jié)實后，開啟冷凝器使溫度降至_45°C以下，開始抽真空進行凍干，然后逐步升高溫度至-5°C，使樣品中水分基本凍干，繼續(xù)升溫至40°C左右，保持此溫度約 8h，凍干結(jié)束，全加塞出箱。C3)外軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。實施例4鹽酸替羅非班凍干粉針制劑的穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.2%辛烷基磺酸鈉溶液(以磷酸調(diào)節(jié)PH值至3. 0)為流動相A，乙腈為流動相B，流速1.5ml/min，梯度洗脫 0 15分鐘流動相B的比例從增加至40%，檢測波長為227nm，理論塔板數(shù)按替羅非班峰計算應(yīng)不低于2000。測定法精密稱取裝量差異項下的內(nèi)容物適量(約含替羅非班25mg)，加0.2%辛烷基磺酸鈉溶液(以磷酸調(diào)節(jié)PH值至3.0)-乙腈(72 28)溶解并定量稀釋制成每Iml中含替羅非班250 μ g的供試品溶液和2. 5 μ g的對照溶液。取對照溶液20 μ 1，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20% 25%。精密量取供試品溶液和對照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中各雜質(zhì)峰的峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸替羅非班注射用凍干粉針劑，其特征在于凍干賦形劑是鹽酸半胱氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸替羅非班注射用凍干粉針制劑，其特征在于鹽酸替羅非班以游離堿計，鹽酸替羅非班與鹽酸半胱氨酸的重量配比為1 0.25-8。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸替羅非班注射用凍干粉針制劑，其特征在于鹽酸替羅非班以游離堿計，鹽酸替羅非班與鹽酸半胱氨酸的重量配比為1 0.5-4。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸替羅非班注射用凍干粉針制劑，其特征在于鹽酸替羅非班以游離堿計，鹽酸替羅非班與鹽酸半胱氨酸的重量配比為1 1-2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸替羅非班注射用凍干粉針劑，所用的凍干賦形劑是鹽酸半胱氨酸，優(yōu)選地，鹽酸替羅非班以游離堿計，鹽酸替羅非班與鹽酸半胱氨酸的重量配比為1∶0.25-8，進一步優(yōu)選為1∶0.5-4，更進一步優(yōu)選為1∶1-2。本發(fā)明的鹽酸替羅非班凍干粉針制劑，物理和化學性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量可控，尤其是解決了鹽酸替羅非班復溶后可見異物不合格現(xiàn)象。
文檔編號A61P9/10GK102423303SQ20111037155
公開日2012年4月25日 申請日期2011年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月21日
發(fā)明者姜斌, 趙志全, 郝貴周 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司