專利名稱：布洛芬與類水滑石的納米雜化物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新材料和藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種布洛芬abuprofen)與類水滑石(HTlc)的納米雜化物及其制備方法。
背景技術(shù)：
類水滑石(HTlc)又稱層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)，化學(xué)組成通式為[M(II) (1_x) Μ(ΙΙΙ)χ(0Η)2Γ[Αη-χ/η]χ-·πιΗ20，式中M(II)和M(III)分別指二價(jià)和三價(jià)金屬陽(yáng)離子，A為 η價(jià)層間陰離子，χ為每摩爾LDHs中M(III)的摩爾數(shù)，m為每摩爾LDHs中層間結(jié)晶水的摩爾數(shù)。由于層間陰離子的可交換性、孔徑的可調(diào)變性等，使其有廣泛的應(yīng)用前景。在化工方面可用作催化劑、吸附劑、離子交換劑等，在醫(yī)藥上可用作抗酸性藥、藥物載體等。布洛芬abuprofen，簡(jiǎn)記為IBU)是一種療效顯著、安全的非甾體抗炎藥物，同時(shí)具有解熱、鎮(zhèn)痛的療效，分子結(jié)構(gòu)如式(I)所示。1964年由美國(guó)Boots公司首先研制成功， 并于1969年在英國(guó)上市。在臨床上布洛芬可用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期治療，還廣泛用于治療各種中毒疼痛及炎癥、發(fā)熱等疾病，其治療效果明顯，對(duì)消化道的副作用較阿司匹林、吲哚美辛小。但是布洛芬的生物半衰期短，需要頻繁給藥，口服長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致消化不良、惡心、腹痛、燒心等副作用，因此需研發(fā)緩釋劑型以降低毒副作用，延長(zhǎng)給藥間隔。
(I )HTlc的層間可作為微型儲(chǔ)存器，將藥物分子插入其中形成藥物與HTlc (簡(jiǎn)寫為藥物-HTlc)的納米雜化物。因藥物與HTlc層板間的相互作用和空間位阻效應(yīng)等而可有效控制藥物分子的釋放，是具良好發(fā)展?jié)摿Φ乃幬镙斔?控釋體系。藥物-LDHs納米雜化物的傳統(tǒng)制備方法有離子交換法、共沉淀法、結(jié)構(gòu)重建法和二次組裝法等。這些傳統(tǒng)方法存在或反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，或反應(yīng)溫度高，或載藥量低等問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)藥物-HTlc納米雜化物傳統(tǒng)制備方法和現(xiàn)有布洛芬劑型方面的不足，本發(fā)明提供了一種布洛芬與HTlc (簡(jiǎn)寫為IBU-HTlc)納米雜化物及其制備方法，可用于藥物布洛芬的輸送和控釋。本發(fā)明所述布洛芬與類水滑石的納米雜化物，是以類水滑石為主體，以布洛芬為插層客體，將布洛芬組裝到類水滑石層間制得，其中所述布洛芬的含量以質(zhì)量百分比計(jì)為該納米雜化物的5% 66%，所述類水滑石結(jié)構(gòu)通式為[M(II) (H)M(III)x(OH)2]x+[An_x/n] χ_·πιΗ20，其中M(II)為二價(jià)金屬陽(yáng)離子，M(III)為三價(jià)金屬陽(yáng)離子，An-為-η價(jià)的陰離子，η為陰離子價(jià)數(shù)，χ為每摩爾類水滑石中M(III)的摩爾數(shù)，m為每摩爾類水滑石中層間結(jié)晶水的摩爾數(shù)。上述布洛芬與類水滑石的納米雜化物中，所述M(II)為Mg2+、Fe2\ Co2+、Ni2+、Cu2+、 Zn2+中的一種或兩種；所述M(III)為Al3\Cr3\Fe3\Co3\Ni3+中的一種或兩種；所述An_為 S042_、0H_、Cl_、N03_、有機(jī)陰離子中的一種或兩種；所述χ = 0. 15 0. 50 ；所述η = 1 2 ； 所述 m = 0. 10 2. 00。進(jìn)一步優(yōu)選的方式是所述M(II)為Mg2+、Si2+中的一種或兩種；所述M(III)為 Al3+、Fe3+中的一種或兩種；所述An-為0H_、Cr、N03-中的一種或兩種；所述x = 0. 25 0. 35 ； 所述η = 1 ；所述m = 0. 5 1. 0。上述布洛芬與類水滑石的納米雜化物中，所述布洛芬的含量以質(zhì)量百分比計(jì)優(yōu)選為該納米雜化物的40% 66%。上述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法，為剝離-重組裝法，其步驟是A)將類水滑石以質(zhì)量濃度為2 20%的配比分散于甲酰胺中，在溫度為10 60°C下攪拌至澄清，得類水滑石剝離體系，備用；B)將布洛芬以質(zhì)量濃度為2 12%的配比加入甲酰胺中，在室溫 60°C的溫度下充分溶解，得布洛芬溶液，備用；C)根據(jù)設(shè)定的布洛芬的含量按比例將上述將布洛芬溶液加入到類水滑石剝離體系中，攪拌均勻，室溫 80°C溫度條件下靜置10 60分鐘，然后過(guò)濾、洗滌，得固體產(chǎn)物；D)將固體產(chǎn)物在40 105°C下干燥，得布洛芬與類水滑石的納米雜化物。上述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法中，步驟A)所述類水滑石在甲酰胺中的質(zhì)量濃度為10% ；反應(yīng)溫度優(yōu)選25°C。上述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法中，步驟B)所述布洛芬在甲酰胺中的質(zhì)量濃度為8% ；反應(yīng)溫度優(yōu)選50°C。上述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法中，步驟C)所述反應(yīng)溫度優(yōu)選 60°C，靜置時(shí)間優(yōu)選30分鐘。上述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法中，步驟D)所述干燥溫度優(yōu)選 80 "C。本發(fā)明的技術(shù)方案是以HTlc為主體，以布洛芬為插層客體，通過(guò)剝離-重組裝法將布洛芬組裝到HTlc層間，獲得一種IBU-HTlc納米雜化物，并且在所述技術(shù)方案的實(shí)施中可以通過(guò)調(diào)整IBU-HTlc納米雜化物的合成條件，實(shí)現(xiàn)對(duì)IBU-HTlc結(jié)構(gòu)、組成及釋放速率的控制。利用XRD、IR和元素分析方法對(duì)本發(fā)明所述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法得到的IBU-HTlc納米雜化物進(jìn)行表征，結(jié)果表明布洛芬插入HTlc層間，形成納米雜化物。IBU-HTlc納米雜化物藥物釋放實(shí)驗(yàn)取50mg IBU-HTlc納米雜化物，加入裝有磷酸緩沖液(PH = 4. 8或7. 5)的三口燒瓶中，37°C下連續(xù)攪拌，按一定時(shí)間間隔取一定體積的懸浮液，立即經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，用紫外分光光度計(jì)測(cè)量濾液中的布洛芬濃度，繪制釋放曲線。結(jié)果預(yù)示本發(fā)明方法制得的IBU-HTlc納米雜化物可用于布洛芬的緩釋劑型，可有效降低其毒副作用。
綜上，本發(fā)明的突出優(yōu)點(diǎn)是(1)本發(fā)明的剝離-重組裝法制備IBU-HTlc納米雜化物工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫和。(2)本發(fā)明制備的IBU-HTlc納米雜化物載藥量高，且能夠完美實(shí)現(xiàn)對(duì)布洛芬的輸送和控釋，使IBU具有良好的緩釋效果。


圖1為實(shí)施例1制備的IBU-HTlc納米雜化物樣品的電子透射電鏡(TEM)照片。圖2為實(shí)施例1制備的IBU-HTlc納米雜化物樣品的X射線粉末衍射(XRD)圖。圖3為實(shí)施例1制備的IBU-HTlc納米雜化物樣品的傅里葉變換紅外(FT-IR)譜圖。圖4為實(shí)施例1制備的IBU-HTlc納米雜化物樣品的藥物釋放速率圖，其中物理混合物指布洛芬與類水滑石的混合物，二者質(zhì)量比例與IBU-HTlc納米雜化物樣品相同。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1在室溫下，將0.4g Mg-Al-N03_型類水滑石分散于20ml的甲酰胺溶液中，在溫度為 25°C下攪拌至澄清，得類水滑石剝離體系；將0. 4g布洛芬加入在20ml的甲酰胺溶液中，加熱50°C溶解，得布洛芬溶液；將布洛芬溶液迅速加入到類水滑石剝離體系中，攪拌均勻，室溫靜置30分鐘；然后過(guò)濾、洗滌，得固體產(chǎn)物，將固體產(chǎn)物在80°C干燥，得IBU-HTlc納米雜化物，載藥量為37.3%。TEM、XRD、FT-IR及藥物釋放速率分析見圖1 4，證實(shí)形成了 IBU-HTlc納米雜化物，且具有良好的緩釋效果。實(shí)施例2將3. Og Mg-Fe-CF型類水滑石分散于20ml的甲酰胺溶劑中，60°C下攪拌1小時(shí)， 澄清，得類水滑石剝離體系；將0. 4g布洛芬加入在20ml的甲酰胺溶液中，室溫溶解得布洛芬溶液；將布洛芬溶液迅速加入到類水滑石剝離體系中，攪拌均勻，80°C下靜置1小時(shí)；過(guò)濾、洗滌，得固體產(chǎn)物，將固體產(chǎn)物在60 0C干燥，得IBU-HTlc納米雜化物，載藥量為5.3%。實(shí)施例3將4. Og Zn-Al-NO3^型類水滑石分散于20ml的甲酰胺溶劑中，40°C下攪拌1小時(shí)， 澄清，得類水滑石剝離體系；將IOg布洛芬加入在IOOml的甲酰胺溶液中，60°C下溶解得布洛芬溶液；將布洛芬溶液迅速加入到類水滑石剝離體系中，攪拌均勻，60°C下靜置30分鐘；過(guò)濾、洗滌，得固體產(chǎn)物，將固體產(chǎn)物在80°C干燥，得IBU-HTlc納米雜化物，載藥量為 65. 6%。實(shí)施例4將0. 4g Mg-Zn-Al-Fe-NO3^型類水滑石分散于20ml的甲酰胺溶劑中，30°C下攪拌 1小時(shí)，得剝離類水滑石分散體；將0. 6g布洛芬加入在20ml的甲酰胺中，40°C下溶解得布洛芬溶液；將剝離類水滑石分散體迅速加入到布洛芬溶液中，攪拌均勻，40°C下靜置30分鐘；過(guò)濾、洗滌，得固體產(chǎn)物，將固體產(chǎn)物在40°C干燥，得IBU-HTlc納米雜化物，載藥量為 46. 5%。
實(shí)施例5將0. 4g Mg-Zn-Al-CF型類水滑石分散于20ml的甲酰胺溶劑中，60°C下攪拌1小時(shí)，得剝離類水滑石分散體；將0. 8g布洛芬加入在8ml的甲酰胺中，50°C下溶解得布洛芬溶液；將布洛芬溶液迅速加入到剝離類水滑石分散體中，攪拌均勻，室溫靜置30分鐘；過(guò)濾、 洗滌，得固體產(chǎn)物，將固體產(chǎn)物在105°C干燥，得IBU-HTlc納米雜化物，載藥量為60. 9%。
權(quán)利要求
1.一種布洛芬與類水滑石的納米雜化物，是以類水滑石為主體，以布洛芬為插層客體， 將布洛芬組裝到類水滑石層間制得，其中所述布洛芬的含量以質(zhì)量百分比計(jì)為該納米雜化物的5% 66%，所述類水滑石結(jié)構(gòu)通式為[M(II) (1_χ)Μ(ΙΙΙ)χ(0Η)2]χ+[Αη-χ/η]χ- · mH20，其中M(II)為二價(jià)金屬陽(yáng)離子，M(III)為三價(jià)金屬陽(yáng)離子，An-為-η價(jià)的陰離子，η為陰離子價(jià)數(shù)，χ為每摩爾類水滑石中M(III)的摩爾數(shù)，m為每摩爾類水滑石中層間結(jié)晶水的摩爾數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的布洛芬與類水滑石的納米雜化物，其特征在于，所述M(II)為 Mg2\Fe2\Co2\Ni2\Cu2\Zn2+ 中的一種或兩種；所述 M(III)為 Al3+、Cr3+、i^3+、C03+、Ni3+ 中的一種或兩種；所述Α11—為S042-、0H_、Cr、N03-、有機(jī)陰離子中的一種或兩種；所述χ = 0. 15 0. 50 ；所述 η = 1 2 ；所述 m = 0. 10 2. 00。
3.如權(quán)利要求2所述的布洛芬與類水滑石的納米雜化物，其特征在于，所述M(II)為 Mg2+、Zn2+中的一種或兩種；所述M(III)為Al3+、Fe3+中的一種或兩種；所述An_為0H_、Cl_、 N03_中的一種或兩種；所述χ = 0. 25 0. 35 ；所述η = 1 ；所述m = 0. 5 1. 0。
4.如權(quán)利要求1所述的布洛芬與類水滑石的納米雜化物，其特征在于，所述布洛芬的含量以質(zhì)量百分比計(jì)為該納米雜化物的40% 66%。
5.權(quán)利要求1所述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法，為剝離-重組裝法，其步驟是A)將類水滑石以質(zhì)量濃度為2 20%的配比分散于甲酰胺中，在溫度為10 60°C下攪拌至澄清，得類水滑石剝離體系，備用；B)將布洛芬以質(zhì)量濃度為2 12%的配比加入甲酰胺中，在室溫 60°C的溫度下充分溶解，得布洛芬溶液，備用；C)根據(jù)設(shè)定的布洛芬的含量按比例將上述布洛芬溶液加入到類水滑石剝離體系中，攪拌均勻，室溫 80°C溫度條件下靜置10 60分鐘，然后過(guò)濾、洗滌，得固體產(chǎn)物；D)將固體產(chǎn)物在40 105°C下干燥，得布洛芬與類水滑石的納米雜化物。
6.如權(quán)利要求5所述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法，其特征在于，步驟A)所述類水滑石在甲酰胺中的質(zhì)量濃度為10%；反應(yīng)溫度為25°C。
7.如權(quán)利要求5所述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法，其特征在于，步驟B)所述布洛芬在甲酰胺中的質(zhì)量濃度為8%；反應(yīng)溫度為50°C。
8.如權(quán)利要求5所述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法，其特征在于，步驟C)所述反應(yīng)溫度為60°C，靜置時(shí)間為30分鐘。
9.如權(quán)利要求5所述布洛芬與類水滑石的納米雜化物的制備方法，其特征在于，步驟D)所述干燥溫度為80°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種布洛芬與類水滑石的納米雜化物及其制備方法，是以類水滑石為主體，以布洛芬為插層客體，將布洛芬組裝到類水滑石層間制得，其中所述布洛芬的含量以質(zhì)量百分比計(jì)為該納米雜化物的5％～66％。本發(fā)明方法工藝簡(jiǎn)單，條件溫和；所制納米雜化物的載藥量大，可用于布洛芬的緩釋劑型制備。
文檔編號(hào)A61K31/192GK102423490SQ20111037167
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2011年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月21日
發(fā)明者侯萬(wàn)國(guó), 孟麗明, 杜娜 申請(qǐng)人:山東大學(xué)