專利名稱：恩諾沙星長效注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于獸用藥領域，特別涉及一種獸用高含量弱酸性恩諾沙星長效注射液及其制備方法。
背景技術：
恩諾沙星為世界上第一個動物專用喹諾酮類抗生素，因其作用機理獨特，對多數(shù)病原菌都具殺滅作用，屬殺菌性廣譜抗菌藥。對常見病原菌如大腸桿菌、沙門氏菌、嗜血桿菌、巴氏桿菌、金葡萄菌、支原體、衣原體等均具有很好的殺滅作用，尤其對支原體有特效。 對于耐泰樂菌素、泰妙菌素的支原體仍有強大的殺滅作用。對大多數(shù)病原體的最小抑菌濃度(Minimal inhibitory concentrations, MIC)值低，在預防和治療細菌性疾病和支原體感染方面起到了重要的作用。恩諾沙星肌肉注射和口服吸收迅速，在體內分布廣泛，特別是在肺組織和泌尿生殖道濃度高。因此，在獸醫(yī)臨床中主要用來治療由細菌和支原體引起的呼吸系統(tǒng)疾病和泌尿生殖疾病等。恩諾沙星對革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰菌還具有明顯的抗菌藥后效應，且呈濃度依賴性，即藥物濃度越高，抗菌藥后效應越長。同時，恩諾沙星在動物體內其代謝產(chǎn)物為環(huán)丙沙星，其抗菌活性要強于恩諾沙星，這也是恩諾沙星具有更強的體內抗菌活性的原因。目前獸藥臨床中常見的恩諾沙星劑型有片劑、可溶性粉、溶液劑、注射劑等。但由于恩諾沙星本身具有強烈的刺激性苦味，適口性差，不便于口服給藥。恩諾沙星還有一種特殊的不良氣味，而人的嗅覺難以發(fā)覺。但豬的嗅覺是人的上百倍，特別是小豬的更為敏感。 而市面上常見的粉劑及所謂的包衣技術不能有效掩蓋其苦味，導致豬群拒食，采食量下降。 如豬群生病食欲差，再加上恩諾沙星的苦味，采食量也會大量下降，更難達到預期的治療效果。而一般注射劑(pH 9. 5-10. 5)、溶液劑(pH 10-13)由于其pH值偏高，注射時刺激性大， 給藥時引起動物應激大，尤其是患病幼畜，應激性大會導致其猝死，得不償失。同時注射液的PH值偏高易導致注射部位的壞死，影響肉食動物的品質及外觀，且易造成藥物殘留。目前也有報道嘗試將其制成酸性或中性注射液，但都存在含量偏低或制備工藝復雜、不便于生產(chǎn)的缺陷，而且所制得的注射液也不具長效作用。除此之外，恩諾沙星還存在水溶性差， 一般注射液含量低，半衰期短，需多次給藥的缺陷，浪費了大量的人力、物力、財力，動物應激性大，增加了養(yǎng)殖人員的負擔與成本。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種恩諾沙星長效注射液及其制備方法，可以克服目前恩諾沙星注射液由于注射液含量低、PH值較高而引起的動物應激反應大、需多次給藥等問題。本發(fā)明采用的技術方案如下
恩諾沙星長效注射液，每IOOml注射液由下列原料制成恩諾沙星10 - 20g，助溶劑 3-5ml，絡合劑0. 01-0. 5g，高分子緩釋材料3-10g,防腐劑0. 05_lml，有機溶劑10_30ml，抗氧劑0. 1-0. 2g，調整注射液pH值為4-7的pH調節(jié)劑，余量為注射用水。
所述的助溶劑選擇有機酸即可，優(yōu)選為下列之一或兩種以上的混合物乳酸、甲磺酸、煙酸、丁二酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸或谷氨酸。所述絡合劑為EDTA、EDTA_2Na、枸櫞酸或磷酸。所述高分子緩釋材料為下列之一或兩種以上的混合物乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、伯洛沙姆、聚乙烯醇或甲基纖維素。所述防腐劑為苯甲醇、苯乙醇、甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯酚或三氯叔丁所述有機溶劑為丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或α —吡咯烷酮。所述的抗氧劑為焦亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鈉。本發(fā)明對于恩諾沙星注射液的PH值進行了研究，控制在4-7之間最好，刺激性??； 若PH大于9，則容易造成組織壞死；ρΗ低于3，則容易引起疼痛。所述恩諾沙星長效注射液的制備方法，將各原料混合后過濾、分裝、高壓滅菌即可。本發(fā)明還進一步提供了優(yōu)選的所述恩諾沙星長效注射液的制備方法，步驟如下
1)將助溶劑與部分注射用水混合，加入恩諾沙星攪拌溶解，備用；
2)將絡合劑、抗氧劑用注射用水溶解，然后加入緩釋材料，同時加入有機溶劑混勻；
3)將步驟2)的溶液攪拌下加入步驟1)的溶液中，充分混合后加入防腐劑，然后調ρΗ 值為4-7，過濾、分裝、高壓滅菌得所述恩諾沙星長效注射液。所述的滅菌可采用100°C的流通蒸汽滅菌20-30min。本發(fā)明提供了一種高含量弱酸性恩諾沙星長效注射液及其制備方法。首先解決了恩諾沙星注射液有效含量低的問題，采用適宜的助溶劑及適當?shù)谋壤?，增加了恩諾沙星的溶解性，所制得的恩諾沙星注射液含量高(10-20%)，提高了藥物的生物利用度、也減少了給藥體積；將恩諾沙星注射液制成偏酸性，解決了常規(guī)注射液PH堿性偏高、刺激性大、易造成注射部位肌肉壞死的問題；采用有機高分子材料為載體，將藥物吸附在其骨架內，避免了注射液析出結晶，增加了制劑的穩(wěn)定性，延長了藥物從注射部位的釋放，達到了長效的目的， 同時減少給藥次數(shù)，節(jié)省勞動力；制得的注射液可用水稀釋，無渾混、結晶產(chǎn)生，便于群體給藥。本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術，有以下優(yōu)點
本發(fā)明為獸醫(yī)臨床提供了一種高含量、偏酸性的恩諾沙星長效注射液及其制備方法， 注射液恩諾沙星含量高、刺激性小、穩(wěn)定性良好，具有長效作用；制備工藝簡單，便于大規(guī)模生產(chǎn)。


圖1為恩諾沙星長效注射液對家兔肌肉刺激性實驗中注射生理鹽水后的股四頭肌組織400倍鏡檢圖2為恩諾沙星長效注射液對家兔肌肉刺激性實驗中注射受試藥7d后的股四頭肌組織400倍鏡檢圖。
具體實施例方式以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于此
實施例1
恩諾沙星長效注射液，每IOOml原料組成如下恩諾沙星20g、乳酸5ml、焦亞硫酸氫鈉 0. lg、丙二醇10ml、EDTA-2Na0. 02g、羥甲基纖維素5g、苯甲醇Iml，pH調節(jié)劑適量，余量注射用水。制備方法如下先將乳酸加到30mL水中混合均勻，再加入恩諾沙星攪拌溶解備用。用20mL注射用水將焦亞硫酸氫鈉與EDTA-2Na溶解，然后加入丙二醇，最后加入羥甲基纖維素使其溶解。將含有羥甲基纖維素的溶液緩慢加入到溶有恩諾沙星的溶液中，攪拌使其混勻，加入苯甲醇，用氫氧化鈉溶液調pH至4. 5左右，最后加注射用水定容至100mL。將配制的溶液經(jīng)微孔濾膜過濾后封裝，經(jīng)高壓滅菌后，獲得成品。實施例2
恩諾沙星長效注射液，每IOOml原料組成如下恩諾沙星10g，甲磺酸:3ml，亞硫酸氫鈉 0. 2g，聚乙二醇15ml、EDTA-2NaO. Olg、甲基纖維素3g、苯酚0. 5ml，pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水。制備方法如下先將甲磺酸加到40mL水中混合均勻后，加入恩諾沙星攪拌溶解備用。用20mL注射用水將亞硫酸氫鈉與EDTA-2Na溶解，然后加入聚乙二醇，最后加入甲基纖維素使其溶解。最后將含有甲基纖維素的溶液緩慢加入到溶有恩諾沙星的溶液中，攪拌使其混勻后加入防腐劑苯酚。用乳酸調PH至4. 5左右。最后加注射用水定容至100mL。將配制的溶液經(jīng)微孔濾膜過濾后封裝。經(jīng)高壓滅菌后，即得成品。實施例3
恩諾沙星長效注射液，每100ml原料組成如下恩諾沙星20g、乳酸:3ml、焦亞硫酸氫鈉 0. lg, N-甲基吡咯烷酮15ml、枸櫞酸0. 2g、聚乙烯吡咯烷酮5g、苯乙醇0. 5ml, pH調節(jié)劑適
量，余量為注射用水。制備方法如下先將乳酸加到30mL水中混合均勻后，加入恩諾沙星攪拌溶解備用。用20mL注射用水將焦亞硫酸氫鈉與枸櫞酸溶解，然后加入N-甲基吡咯烷酮，最后加入聚乙烯吡咯酮使其溶解。最后將含有聚乙烯吡咯酮的溶液緩慢加入到溶有恩諾沙星的溶液中，攪拌使其混勻，加入苯乙醇。用乳酸調PH至5.0左右。最后加注射用水定容至100mL。 將配制的溶液經(jīng)微孔濾膜過濾后封裝。經(jīng)高壓滅菌后，即得成品。實施例4
恩諾沙星長效注射液，每100ml原料組成如下恩諾沙星15g、煙酸5 ml、焦亞硫酸氫鈉 0. lg、α-吡咯烷酮10ml、磷酸0. lml、聚乙烯醇5mg、甲酚0. 25ml，pH調節(jié)劑適量，余量為注
射用水。制備方法如下先將煙酸加到30mL水中混合均勻后，加入恩諾沙星攪拌溶解備用。用20mL注射用水將焦亞硫酸氫鈉溶解，然后加入磷酸與α-吡咯烷酮，最后加入聚乙烯醇使其溶解。將含有聚乙烯醇的溶液緩慢加入到溶有恩諾沙星的溶液中，攪拌使其混勻， 加入甲酚。用氫氧化鈉溶液調pH至6. 1左右，最后加注射用水定容至100mL。將配制的溶液經(jīng)微孔濾膜過濾后封裝，經(jīng)高壓滅菌后，即得成品。
實施例5
恩諾沙星長效注射液，每IOOml原料組成如下恩諾沙星20g、煙酸3 ml、焦亞硫酸氫鈉 0. lg、丙三醇10ml、EDTA-2Na0. 02g、聚乙二醇5ml、三氯叔丁醇0. 5ml, pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水。制備方法如下先將煙酸加到30mL水中混合均勻后，加入恩諾沙星攪拌溶解備用。用20mL注射用水將焦亞硫酸氫鈉與EDTA-2Na溶解，然后加入丙三醇，最后加入聚乙二醇使其溶解。將含有聚乙二醇的溶液緩慢加入到溶有恩諾沙星的溶液中，攪拌使其混勻，加入三氯叔丁醇。用氫氧化鈉溶液調pH至6. 1左右，最后加注射用水定容至100mL。將配制的溶液經(jīng)微孔濾膜過濾后封裝。經(jīng)高壓滅菌后，即得成品。實施例6
恩諾沙星長效注射液，每IOOml原料組成如下恩諾沙星10g、丁二酸5 ml、焦亞硫酸氫鈉0. lg、N, N-二甲基甲酰胺10ml、EDTA_2NaO. 02g、聚乙烯吡咯烷酮10ml、尼泊金甲酯 0. 16g、尼泊金丙酯0. 04g, pH調節(jié)劑適量，余量為注射用水。制備方法如下先將丁二酸加到20mL水中混合均勻后，加入恩諾沙星攪拌溶解備用。用20mL注射用水將焦亞硫酸氫鈉與EDTA-2Na溶解，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，最后加入聚乙烯吡咯酮使其溶解。最后將含有聚乙烯吡咯酮的溶液緩慢加入到溶有恩諾沙星的溶解中，攪拌使其混勻，加入尼泊金甲酯和尼泊金丙酯攪拌使其溶解。用氫氧化鈉溶液調 PH至5.0左右，最后加注射用水定容至100mL。將配制的溶液經(jīng)微孔濾膜過濾后封裝。經(jīng)高壓滅菌后，即得成品。上述實施例為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明所作的改變均應為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內。恩諾沙星長效注射液的加速穩(wěn)定性實驗
取實施例1、3、4樣品，根據(jù)農(nóng)業(yè)部獸藥穩(wěn)定性技術規(guī)范，在溫度為40士2°C，相對濕度為75士5%的條件下進行溫濕聯(lián)合加速試驗。采用NaCl飽和溶液為加濕劑，置于干燥器底部，將三個批次的供試樣置于干燥器的上層，一并放入隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱中，控制溫度在40士2°C，定期觀察6個月，每個月定期取樣一次，考察樣品外觀色澤、澄明度、pH、降解產(chǎn)物等指標，并測定其含量。結果如下所示
權利要求
1.恩諾沙星長效注射液，其特征在于，每IOOml注射液由下列原料制成恩諾沙星 10 — 20g,助溶劑3-5ml，絡合劑0. 01-0. 5g，高分子緩釋材料3-10g,防腐劑0. 05-lml，有機溶劑10-30ml，抗氧劑0. 1-0. 2g，調整注射液pH值為4_7的pH調節(jié)劑，余量為注射用水。
2.如權利要求1所述的恩諾沙星長效注射液，其特征在于，所述的助溶劑為下列之一或兩種以上的混合物乳酸、甲磺酸、煙酸、丁二酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸或谷氨酸。
3.如權利要求1所述的恩諾沙星長效注射液，其特征在于，所述絡合劑為EDTA、 EDTA-2Na、枸櫞酸或磷酸。
4.如權利要求1所述的恩諾沙星長效注射液，其特征在于，所述高分子緩釋材料為下列之一或兩種以上的混合物乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、伯洛沙姆、聚乙烯醇或甲基纖維素。
5.如權利要求1所述的恩諾沙星長效注射液，其特征在于，所述防腐劑為苯甲醇、苯乙醇、甲酚、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯酚或三氯叔丁醇。
6.如權利要求1所述的恩諾沙星長效注射液，其特征在于，所述有機溶劑為丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、N，N_ 二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或α —吡咯烷酮。
7.如權利要求1所述的恩諾沙星長效注射液，其特征在于，所述的抗氧劑為焦亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鈉。
8.權利要求1-7所述恩諾沙星長效注射液的制備方法，其特征在于，將各原料混合后過濾、分裝、高壓滅菌得所述恩諾沙星長效注射液。
9.如權利要求8所述恩諾沙星長效注射液的制備方法，其特征在于，步驟如下1)將助溶劑與部分注射用水混合，加入恩諾沙星攪拌溶解，備用；2)將絡合劑、抗氧劑用注射用水溶解，然后加入緩釋材料，同時加入有機溶劑混勻；3)將步驟2)的溶液攪拌下加入步驟1)的溶液中，充分混合后加入防腐劑，然后調pH 值為4-7，過濾、分裝、高壓滅菌得所述恩諾沙星長效注射液。
全文摘要
本發(fā)明屬于獸用藥領域，特別涉及一種獸用高含量弱酸性恩諾沙星長效注射液及其制備方法。每100ml注射液組成如下恩諾沙星10－20g，助溶劑3-5ml，絡合劑0.01-0.5g，高分子緩釋材料3-10g，防腐劑0.05-1ml，有機溶劑10-30ml，抗氧劑0.1-0.2g，余量為注射用水；所述注射液的pH值為4-7。本發(fā)明為獸醫(yī)臨床提供了一種高含量、偏酸性的恩諾沙星長效注射液及其制備方法，注射液恩諾沙星含量高、刺激性小、穩(wěn)定性良好，具有長效作用；制備工藝簡單，便于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61P31/04GK102415991SQ20111037693
公開日2012年4月18日 申請日期2011年11月24日 優(yōu)先權日2011年11月24日
發(fā)明者李向超, 謝二偉, 陳鵬舉, 陳黎明 申請人:陳鵬舉