專利名稱：一種β-苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用的制作方法
一種β-苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用技術領域
本發(fā)明屬于生物制藥領域，具體涉及β -苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用。
背景技術：
糖尿病是由于遺傳和環(huán)境因素相互作用引起胰島素絕對或者相對不足以及靶組織對胰島素敏感度降低，從而導致蛋白質、脂肪、水和電解質等代謝紊亂的綜合癥。目前全球糖尿病人數3. 47億，中國高達9240萬，占四分之一。糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)可導致多種并發(fā)癥，如糖尿病性白內障、周圍神經病變、視網膜病、腎臟病、動脈樣硬化等。糖尿病并發(fā)癥所致的高致死率和高致殘率已成為嚴重的社會問題。從2001年起，連續(xù)5年，世界糖尿病日都將關注的重點放在糖尿病并發(fā)癥的預防和控制上。研究普遍認為，糖尿病并發(fā)癥與激活醛糖還原酶介導的多元醇代謝通路有關。
醛糖還原酶(EC. 1. 1. 1. 21，aldose reductase, ALR2)是多元醇代謝通路中的關鍵限速酶，催化葡萄糖轉化為相應的還原產物山梨醇。在高血糖環(huán)境下，ALR2過表達， 造成山梨醇在細胞內不斷蓄積，導致一系列糖尿病并發(fā)，如白內障、神經組織傳導阻滯、 視網膜病變、腎臟病變、動脈樣硬化等。因此，ALR2被認為是治療糖尿病并發(fā)癥的重要靶標。目前認為，ALR2抑制劑是防止糖尿病并發(fā)癥的有效藥物。先后有10余種ALR2抑制劑被批準上市，但由于臨床上引起各種不良反應，而被撤出市場。目前，僅有依帕司他 (Epalrestat，Microlabs Ltd)在中國和日本銷售。當前，在研發(fā)中的ALR2抑制劑包括 Ranirestat(Dainippon and Sumitomo Pharm,Phase III)、QR-333(Quigley Pharm, PhaseII)GRT-3983Y(Gruenenthal,Phase II)及 Fidarestat(Sanwa Kagaku Kenkyusho, PhaseIII)。
目前，臨床使用的一些藥物存在副作用及比較差的選擇性。因此，針對這一藥物靶標，研究開發(fā)高效低度的藥物是必要的，我們基于虛擬篩選的方法發(fā)現(xiàn)了全新的、高選擇性、低細胞毒的醛糖還原酶抑制劑。發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是提供一種β -苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用；本發(fā)明的另一個目的在于提供一種含有上述苯丙氨酸類化合物的藥物組合物及其在治療和預防由醛糖還原酶引起的疾病方面的應用。
本發(fā)明通過下述方案達到上述目的
一種β -苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用，其中所述β -苯丙氨酸類化合物的結構式為
代碼為 SYSU-22439S 的
權利要求
1. 一種苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用，其特征在于所述β-苯丙氨酸類化合物的結構式為
2.根據權利要求1所述的苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用，其特征在于&進一步被取代，其取代基為Cl 4的烷基、烷氧基、羥基、氨基、硝基、氰基或鹵素。
3.根據權利要求1所述的苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用，其特征在于化合物存在手性中心且為S構型。
4.根據權利要求1所述的苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用，其特征在于所述苯丙氨酸類化合物的結構式為
5.一種藥物組合物，其特征在于含有權利要求1所述的β -苯丙氨酸類化合物。
6.權利要求5所述的藥物組合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用。
7.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于作為治療和預防由醛糖還原酶引起的疾病的藥物。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述由醛糖還原酶引起的疾病為糖尿病性白內障、周圍神經病變、視網膜病、腎臟病或動脈樣硬化。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種β-苯丙氨酸類化合物作為醛糖還原酶抑制劑的應用。它們作為醛糖還原酶(ALR2)抑制劑，表現(xiàn)出與上市藥物依帕司他類似酶學活性，而且顯示對與ALR2有很高同源性的醛糖還原酶(EC1.1.1.2,ALR1)高的選擇性，細胞毒測試表明該類化合物具有很小的毒性。此類化合物可用于制備治療或預防糖尿病并發(fā)癥(糖尿病性白內障、周圍神經病變、視網膜病、腎臟病、動脈樣硬化)的藥物。該β-苯丙氨酸類化合物的骨架結構通式如下所示其中，R1，R4，R5為氫；R2，R3為氫、烷基、烷氧基、巰基或鹵素；R6為萘基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、四氫化萘基或吲哚基。
文檔編號A61P13/12GK102512407SQ201110377528
公開日2012年6月27日 申請日期2011年11月23日 優(yōu)先權日2011年11月23日
發(fā)明者徐峻, 王領, 顧瓊 申請人:中山大學