專(zhuān)利名稱(chēng)：可原位增強(qiáng)溫敏聚合物與可降解的原位增強(qiáng)可注射溫敏水凝膠的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可原位增強(qiáng)溫敏聚合物與可降解的原位增強(qiáng)可注射溫敏水凝膠的合成方法。
背景技術(shù)：
水凝膠作為一類(lèi)可植入人體內(nèi)作為生物活性分子及藥物控制釋放載體以及組織工程領(lǐng)域水凝膠支架，具有良好的生物相容性，生物降解性，無(wú)毒，環(huán)境刺激響應(yīng)性和一定的機(jī)械強(qiáng)度。其中，智能水凝膠由于對(duì)外界環(huán)境刺激如溫度、PH、電場(chǎng)等的智能響應(yīng)能力使其成為生物醫(yī)用材料的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，對(duì)于水凝膠的研究已經(jīng)從水凝膠的移植轉(zhuǎn)移到了原位可注射溫敏水凝膠的研究上來(lái)。原位可注射溫敏水凝膠在較低溫時(shí)為液體形態(tài)，而在生理溫度下為凝膠形態(tài)。這種獨(dú)特的溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變性質(zhì)使其在藥物控制釋放和組織工程支架領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。原位可注射溫敏水凝膠擁有諸多的性能優(yōu)勢(shì)搭載的藥物、細(xì)胞和水凝膠基質(zhì)能以微小的手術(shù)創(chuàng)傷代價(jià)(通過(guò)注射)植入人體體內(nèi)，凝膠形成后，這些水凝膠基質(zhì)成為藥物釋放場(chǎng)所或者為用于組織再生的細(xì)胞提供生長(zhǎng)場(chǎng)所。原位可注射溫敏性水凝膠由于不需要其它的化學(xué)處理，僅僅在體溫下即可凝膠化，簡(jiǎn)單方便并極大地減輕病人的痛苦，降低治療費(fèi)用。但是傳統(tǒng)溫敏性可注射水凝膠大多為物理交聯(lián)水凝膠，機(jī)械強(qiáng)度和凝膠穩(wěn)定性較差，因此其藥物控制釋放時(shí)間較短。同時(shí)，聚合物分子鏈上缺乏可進(jìn)一步生物學(xué)修飾功能基團(tuán)，因而應(yīng)用受到很大的限制。利用化學(xué)交聯(lián)制備的可注射水凝膠可以通過(guò)自由基反應(yīng)來(lái)獲得，例如光聚合反應(yīng)。在這個(gè)方法中，含有乙烯基的聚合物溶液通過(guò)可見(jiàn)或紫外光照射，使體系中的光引發(fā)劑分解成自由基引發(fā)含乙烯基單體的聚合，從而使溶液轉(zhuǎn)變成凝膠。自由基引發(fā)交聯(lián)的水凝膠的特點(diǎn)是一般只有很短的可注射時(shí)間，同時(shí)化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，機(jī)械強(qiáng)度大。然而，有毒的光弓丨發(fā)劑和UV光會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。此外，聚合放出的熱量，會(huì)傷害細(xì)胞，并且導(dǎo)致生物體組織的局部壞死。作為一種可替代的方案，化學(xué)交聯(lián)的可注射水凝膠可以通過(guò)硫醇和丙烯酸酯或丙烯酰胺之間發(fā)生的麥克加成反應(yīng)來(lái)獲得。在這種方法中，一些帶有巰基的生物活性分子例如多肽和蛋白酶，也很容易與聚合物反應(yīng)形成有仿生功能的水凝膠。然而，這種由麥克加成形成的水凝膠的凝膠化速度適當(dāng)，這是目前需要解決的問(wèn)題。為改善上述缺陷，本發(fā)明通過(guò)合成一類(lèi)側(cè)鏈帶有活性雙鍵的可降解聚合物材料， 并通過(guò)與含多個(gè)(大于等于2個(gè))巰基的小分子(如二硫蘇糖醇)反應(yīng)，以期實(shí)現(xiàn)一種在低溫是溶膠，在高溫時(shí)能夠通過(guò)物理交聯(lián)迅速形成凝膠，同時(shí)在注入體內(nèi)后原位發(fā)生麥克加成，可注射溫敏水凝膠在原有的物理交聯(lián)基礎(chǔ)上化學(xué)增強(qiáng)，使得可降解水凝膠在具有良好的可注射性前提下其強(qiáng)度和穩(wěn)定性得到進(jìn)一步的增強(qiáng)。由于該聚合物本身具有一定的溫敏特性，本設(shè)計(jì)解決了單純依靠麥克加成制備的可注射水凝膠固化時(shí)間長(zhǎng)的問(wèn)題。此外，由于側(cè)基含有丙烯酸酯雙鍵，還可同時(shí)進(jìn)行生物學(xué)修飾或其他化學(xué)改性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可原位增強(qiáng)溫敏聚合物與可降解的原位增強(qiáng)可注射溫敏水凝膠的合成方法。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是—種可原位增強(qiáng)溫敏聚合物的合成方法，包括以下步驟在含羥基引發(fā)劑以及催化劑的存在下，由含雙鍵的環(huán)內(nèi)酯功能單體均聚得到，或者由含雙鍵的環(huán)內(nèi)酯功能單體與碳酸酯、內(nèi)酯、交酯中的一種共聚得到，其中，均聚或共聚反應(yīng)的溫度為25-100°C，反應(yīng)時(shí)間為 2-60h。所述的催化劑為金屬或非金屬催化劑中的一種。所述的金屬催化劑包括辛酸亞錫、三氟甲磺酸錫；非金屬催化劑包括脂肪族叔胺、 1，8_重氮-雙環(huán)^一碳烯(DBU)、四氫吡喏基吡啶(PPY)、二甲氨基吡啶(DMAP)。所述的含羥基引發(fā)劑包括聚醚酯PEG嵌段共聚物。所述的含雙鍵的環(huán)內(nèi)酯功能單體為結(jié)構(gòu)式如(1) (3)所示的化合物
權(quán)利要求
1.一種可原位增強(qiáng)溫敏聚合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟在含羥基引發(fā)劑以及催化劑的存在下，由含雙鍵的環(huán)內(nèi)酯功能單體均聚得到，或者由含雙鍵的環(huán)內(nèi)酯功能單體與碳酸酯、內(nèi)酯、交酯中的一種共聚得到，其中，均聚或共聚反應(yīng)的溫度為 25-100°C，反應(yīng)時(shí)間為2-60h。
2.一種可原位增強(qiáng)溫敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的催化劑為金屬或非金屬催化劑中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可原位增強(qiáng)溫敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的金屬催化劑包括辛酸亞錫、三氟甲磺酸錫；非金屬催化劑包括脂肪族叔胺、1，8-重氮-雙環(huán)-十一碳烯、四氫吡喏基吡啶、二甲氨基吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種可原位增強(qiáng)溫敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的含羥基引發(fā)劑包括聚醚酯PEG嵌段共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種可原位增強(qiáng)溫敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的含雙鍵的環(huán)內(nèi)酯功能單體為結(jié)構(gòu)式如(1) (3)所示的化合物OOA Aaο ο ο ο(IR H x^irο丫0 ◎丫0k 人(I)(2)⑶
6.一種可降解的原位增強(qiáng)可注射溫敏水凝膠的合成方法，其特征在于包括以下步驟將權(quán)利要求1得到的可原位增強(qiáng)溫敏聚合物與含巰基的小分子或生物大分子發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)，得到交聯(lián)水凝膠產(chǎn)物，其中，反應(yīng)溫度為25-40°C，反應(yīng)時(shí)間為10-120min。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種可降解的原位增強(qiáng)可注射溫敏水凝膠的合成方法，其特征在于所述的含巰基的小分子或生物大分子包括二硫蘇糖醇、巰基化的透明質(zhì)酸、巰基化膠原、巰基化的殼聚糖、含巰基蛋白、含巰基的生物多肽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種可原位增強(qiáng)溫敏聚合物的合成方法，包括以下步驟在含羥基引發(fā)劑以及胺類(lèi)催化劑的存在下，由雙鍵功能單體均聚得到，或者由雙鍵功能單體與碳酸酯、內(nèi)酯、交酯中的一種共聚得到，其中，均聚或共聚反應(yīng)的溫度為50-80℃，反應(yīng)時(shí)間為1-4h。本發(fā)明所提出的水凝膠在較低溫時(shí)為液體形態(tài)，而在生理溫度下為凝膠形態(tài)。本發(fā)明所提出的水凝膠在較低溫時(shí)為液體形態(tài)，而在生理溫度下為凝膠形態(tài)，本發(fā)明所提出的水凝膠材料，能方便的引入生物活性分子和生物信號(hào)，賦予材料特殊的生物活性。本發(fā)明所提出的水凝膠在生理環(huán)境下，能逐漸降解。
文檔編號(hào)A61L27/22GK102504229SQ201110386870
公開(kāi)日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月28日
發(fā)明者全大萍, 王濤, 顏明發(fā) 申請(qǐng)人:中山大學(xué)