專利名稱：一種布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種布洛芬鈉的新制劑，具體涉及一種布洛芬鈉脂質(zhì)體及其固體制劑和制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
布洛芬，即2-(4-異丁基苯基)丙酸是一種已知的具有鎮(zhèn)痛、消炎和解熱特性的藥物，其特別用于治療炎性疾病和抗疼痛，如風(fēng)濕性疾病、頭痛、偏頭痛、牙痛、背痛、肌肉疼痛、手術(shù)后疼痛等。其治療有效形式為S (+)-布洛芬，而R(_)-對映體幾乎無效，但它能在體內(nèi)部分地轉(zhuǎn)化為有效的S(+)-形式。布洛芬鈉是一種具有鎮(zhèn)痛、消炎和解熱特性的藥物，其特別用于治療炎性疾病和抗疼痛，如風(fēng)濕性疾病、頭痛、偏頭痛、牙痛、背痛、肌肉疼痛、手術(shù)后疼痛等。布洛芬鈉的鎮(zhèn)痛、消炎作用機(jī)制尚未完全闡明，可能作用于炎癥組織局部，通過抑制前列腺素或其他遞質(zhì)的合成而起作用，由于白細(xì)胞活動(dòng)及溶酶體酶釋放被抑制，使組織局部的痛覺沖動(dòng)減少，痛覺受體的敏感性降低。治療痛風(fēng)是通過消炎、鎮(zhèn)痛、并不能糾正高尿酸血癥。治療痛經(jīng)的作用機(jī)理可能是前列腺素合成受到抑制使子宮內(nèi)壓力下降、宮縮減少。布洛芬鈉的治療效果在很大程度上取決于對其藥物制劑的設(shè)計(jì)。重要的是，供口服用藥的布洛芬鈉化合物的形式應(yīng)可提供高生物利用度，以使布洛芬鈉進(jìn)入血液的吸收達(dá)到最大化，而保留在胃腸道中的布洛芬鈉的量達(dá)到最小化。目前國外上市銷售的布洛芬鈉制劑主要有片劑、膠囊劑和顆粒劑，但是上述制劑毒副作用較明顯，長期放置穩(wěn)定性不高，影響了臨床應(yīng)用。根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，由布洛芬鈉制得的固體劑型在藥物動(dòng)力學(xué)方面占有優(yōu)勢 (即，它們比布洛芬的其它固體劑型能更迅速地進(jìn)入血流并達(dá)到峰值)。然而，盡管在該領(lǐng)域有深入的研究，但是使用常規(guī)方法由布洛芬鈉形成固體劑型仍有困難。困難之一是布洛芬鈉的流動(dòng)特性差，因此甚至當(dāng)與諸如硅膠或滑石之類的常規(guī)抗結(jié)塊劑共混時(shí)也往往容易結(jié)塊。即使用流動(dòng)改進(jìn)劑進(jìn)行配制，布洛芬鈉較差的流動(dòng)特性也可能導(dǎo)致在所制的諸如片劑和囊片劑之類的固體劑型中產(chǎn)生不穩(wěn)定的重量變化。形成布洛芬鈉片劑的另一困難是布洛芬鈉傾向于在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的沖頭表面形成薄膜敷層。由于這種薄膜敷層降低所形成片劑或囊片劑的光亮度或光澤，因此盡管在不過量時(shí)，這種薄膜敷層也是不可取的。如果在沖頭表面上形成過多的敷層，會(huì)遇到許多操作困難。首先，會(huì)在所形成的片劑或囊片劑上出現(xiàn)缺陷。其次，會(huì)導(dǎo)致沖頭操作的不穩(wěn)定。第三，也可能產(chǎn)生不可接受的片劑的重量變化。另一方面，洛芬鈉的二水合物幾乎不再具有吸濕性，在室溫、90% RH的相對濕度水平下僅再吸收小于0. 5%重量的水。例如，水含量在13-14%重量范圍內(nèi)的布洛芬鈉水合物在40°C和75% RH下開放貯存6個(gè)月以上不再吸水。相當(dāng)常見的是，布洛芬鈉從生產(chǎn)商處出貨時(shí)水含量并不與二水合物相當(dāng)，因?yàn)樵?0-50°C下干燥時(shí)容易失去結(jié)晶水且該物質(zhì)經(jīng)干燥容易變成一水合物形式。
因此，找到一種形成布洛芬鈉組合物的方法，尤其找到一種由布洛芬鈉制備的固體制劑的方法也是非常必要的。專利文獻(xiàn)CN102099017A公開了一種高含量布洛芬鈉顆粒、其制備及其在制備非泡騰固體劑型中的用途。具體涉及由布洛芬鈉鹽二水合物制得的高含量布洛芬藥劑顆粒， 涉及制備這種顆粒的方法技術(shù)，以及涉及這種顆粒在制備口服用非泡騰固體劑型中的用途。然而上述方法制備的布洛芬鈉制劑，雖然篩選了特定的輔料進(jìn)行制備，具有一定得優(yōu)點(diǎn)；但藥品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且藥品的長期穩(wěn)定性不理想，不利于長期存放。脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。脂質(zhì)體作為藥物載體，具有諸多優(yōu)點(diǎn) 如脂質(zhì)體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)；延緩釋放，降低體內(nèi)消除速度；能有效地保護(hù)被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內(nèi)的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。普通脂質(zhì)體主要作用機(jī)理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的水相中或嵌入脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主藥被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。如果能將布洛芬鈉制成脂質(zhì)體，則有望克服現(xiàn)有的布洛芬鈉制劑存在的一系列問題，提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，延長藥物在體內(nèi)的保留時(shí)間，提高生物利用度，降低毒副作用，改進(jìn)治療速度和治療效果。現(xiàn)有技術(shù)中雖然有關(guān)布洛芬制備脂質(zhì)體的記載，例如CN1411803A的披露了疏水改性葡聚糖修飾脂質(zhì)體對布洛芬等多種物質(zhì)的負(fù)載。CN1703199A披露了 khramlova等 (Folia Biol (Praha) 43 :195-199,1997)聯(lián)合了布洛芬和從大豆磷脂以及膽固醇制備的脂質(zhì)體。不過，制備脂質(zhì)體的挑戰(zhàn)在于選擇適當(dāng)?shù)闹|(zhì)體組成成分和制法。由于脂質(zhì)體的性質(zhì)如穩(wěn)定性、包封率、起效時(shí)間、在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間、生物利用度和毒副作用等與脂質(zhì)體的組成直接地密切相關(guān)，而脂質(zhì)體的組成與所要包封的藥物性質(zhì)直接地密切相關(guān)，因此，選擇何種賦形劑成分形成具有良好品質(zhì)的布洛芬鈉脂質(zhì)體是本發(fā)明迫切需要解決的難題。申請人:通過大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用特定賦形劑和布洛芬鈉制成的脂質(zhì)體固體制劑不僅有效地克服了主藥穩(wěn)定性差的問題，同時(shí)極大地提高了藥物的溶出度，延緩釋放，增加了藥物在體內(nèi)的保留時(shí)間

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種包含布洛芬鈉的穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真地研究，意想不到地發(fā)現(xiàn)將靶向給藥系統(tǒng)的一種脂質(zhì)體應(yīng)用于含有布洛芬鈉的固體制劑中，不僅可以增強(qiáng)主藥的靶向性還可以提高制劑藥效和生物利用度，同時(shí)大大地提高了制劑中活性成分的穩(wěn)定性，取到了預(yù)料不到的技術(shù)效果。本發(fā)明的目的之一是提供一種布洛芬鈉脂質(zhì)體制劑，主要由布洛芬鈉、磷脂、附加劑制成。在本發(fā)明的上下文中，表述“布洛芬鈉”包括外消旋布洛芬的鈉鹽以及對映體 s(+)-布洛芬和R(-)-布洛芬的鈉鹽和這些對映體的混合物的鈉鹽。優(yōu)選使用S(+)_布洛芬鈉水合物和特別是外消旋布洛芬鈉水合物。制備脂質(zhì)體注射劑常用的膜材料為磷脂和附加劑，其中磷脂通?？蛇x用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、 大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。常用附加劑的膜材料有膽固醇、十八胺、磷脂酸、去氧膽酸鈉和泊洛沙姆188。用于制備脂質(zhì)體注射劑的膜材料還有磷脂酰乙醇胺、膽固醇乙脂、谷載醇、牛膽酸鈉、磷脂酰絲胺酸、硬脂酰胺、單硬脂酰磷脂酸、單硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二鯨蠟基磷酸鹽 (DCP)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、單棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。附加劑一般用來調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)，改變荷電性質(zhì)，如膽固醇能使脂質(zhì)體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降低了氧化水平，使脂質(zhì)體穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。本發(fā)明人經(jīng)過創(chuàng)造性研究發(fā)現(xiàn)，通過選用特定重量配比的布洛芬鈉、二鯨蠟磷酸酯、卵磷脂、膽固醇和吐溫80，可以形成品質(zhì)優(yōu)異的布洛芬鈉脂質(zhì)體，再將脂質(zhì)體以一般的制劑方法制成固體制劑，從而完成本發(fā)明。在本發(fā)明的布洛芬鈉脂質(zhì)體中，相對于200重量份的布洛芬鈉而言，二鯨蠟磷酸酯的用量為25-150重量份，卵磷脂的用量為25-150重量份。如果二鯨蠟磷酸酯或卵磷脂的用量低于25重量份，會(huì)有大量游離的布洛芬鈉未被包封，脂質(zhì)體的載藥量低，穩(wěn)定性也會(huì)下降；反之，如果二鯨蠟磷酸酯或卵磷脂的用量高于150重量份，則作為藥物活性成分的布洛芬鈉的包封率下降。在本發(fā)明的布洛芬鈉脂質(zhì)體中，膽固醇和吐溫80用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性。膽固醇是一種雙親性分子，與二鯨蠟磷酸酯和卵磷脂相結(jié)合，阻止其凝聚成晶體結(jié)構(gòu)。膽固醇摻入二鯨蠟磷酸酯和卵磷脂雙層膜中，類似于“緩沖劑” 一樣起到調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu) “流動(dòng)性”的作用。當(dāng)?shù)陀谙嘧儨囟葧r(shí)，膽固醇可以使膜減少有序排列，增加流動(dòng)性；當(dāng)高于相變溫度時(shí)，膽固醇可以增加膜的有序排列，從而降低膜的流動(dòng)性。膽固醇能使脂質(zhì)體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降低氧化水平，使脂質(zhì)體穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。研究表明，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性與生物利用度有密切的對應(yīng)關(guān)系。穩(wěn)定性越高，生物利用度越高。因此，本發(fā)明的布洛芬鈉脂質(zhì)體的穩(wěn)定性高，是導(dǎo)致藥物生物利用度高的因素之
ο此外，本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的布洛芬鈉脂質(zhì)體中，相對于200重量份的布洛芬鈉而言，二鯨蠟磷酸酯的用量為25-150重量份，卵磷脂的用量為25-150重量份，膽固醇為50-200重量份時(shí)，所形成的布洛芬鈉脂質(zhì)體的包封率高。在本發(fā)明的布洛芬鈉脂質(zhì)體中，使用吐溫80來進(jìn)一步改變脂質(zhì)體膜的穩(wěn)定性和包封率。吐溫80是一種非離子表面活性劑，當(dāng)用于二鯨蠟磷酸酯和卵磷脂雙層膜中時(shí)，不僅能進(jìn)一步提高布洛芬鈉的溶解性，從而提高包封率；而且能提高該雙層膜之間的化學(xué)能，
6從而提高脂質(zhì)體在水性液體中的化學(xué)穩(wěn)定性，進(jìn)而提高布洛芬鈉的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的布洛芬鈉脂質(zhì)體中，相對于200重量份的布洛芬鈉而言，吐溫80的用量為25-200重量份。如果吐溫80的用量低于25重量份，則由于其用量過低導(dǎo)致對脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包封率改進(jìn)不夠，反之，如果吐溫80的用量高于200重量份，則由于其用量過高而導(dǎo)致脂質(zhì)體膜易于破壞而泄露活性成分。在本發(fā)明的布洛芬鈉脂質(zhì)體中，通過適量配比的膽固醇和吐溫80對二鯨蠟磷酸酯和卵磷脂膜結(jié)構(gòu)的協(xié)同調(diào)節(jié)促進(jìn)作用，能形成包封率高、穩(wěn)定性高的布洛芬鈉脂質(zhì)體，其緩釋效果好，生物利用度高。本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，經(jīng)過大量的篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用一般的磷脂和附加劑為膜材制備的脂質(zhì)體在高溫40°C、相對濕度75% 士5%的加速試驗(yàn)下，穩(wěn)定性和包封率不佳。本發(fā)明人出乎意料的發(fā)現(xiàn)二鯨蠟磷酸酯、卵磷脂、膽固醇和吐溫80四種材料的組合，解決了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和包封率不佳的問題，獲得了意想不到的制劑效果，從而提供了質(zhì)量優(yōu)良的脂質(zhì)體。具體地，本發(fā)明提供一種布洛芬鈉脂質(zhì)體，主要是由基于重量份計(jì)的以下成分制成
布洛芬鈉200份
二鯨蠟磷酸酯25-150份
卵磷脂25-150份
膽固醇50-200份
吐溫8025-200份優(yōu)選地，二鯨蠟磷酸酯與卵磷脂的重量之比為1 1，二鯨蠟磷酸酯和卵磷脂的重量之和與膽固醇的重量之比為1 1 3 1。進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明提供的布洛芬鈉脂質(zhì)體主要由以下重量配比的成分制成
布洛芬鈉200份二鯨蠟磷酸酯50-125份
卵磷脂50-125份
膽固醇50-150份
吐溫8025-100份優(yōu)選地，二鯨蠟磷酸酯與卵磷脂的重量之比為1 1，二鯨蠟磷酸酯和卵磷脂的重量之和與膽固醇的重量之比為1 1 2 1。本發(fā)明的另一目的是提供一種布洛芬鈉脂質(zhì)體的制法，該方法包括以下步驟(a)將布洛芬鈉、二鯨蠟磷酸酯、卵磷脂、膽固醇和吐溫80溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌使其溶解；(b)將上述溶液置于茄形瓶中，50°C水浴減壓除去有機(jī)溶劑，在瓶壁上形成均勻透明薄膜；
(c)向茄形瓶中加入緩沖溶液，繼續(xù)在50°C水浴常壓旋轉(zhuǎn)，使薄膜溶脹水合；(d)將上述溶液用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將濾液置于_20°C冰箱中冷凍過夜，然后取出融化，噴霧干燥制得布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末。優(yōu)選地，(d)將上述溶液用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將濾液置于_20°C冰箱中冷凍過夜，然后取出融化，反復(fù)凍融三次，噴霧干燥制得布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末。在本發(fā)明布洛芬鈉脂質(zhì)體制法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟(a)中所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為乙醇；在本發(fā)明布洛芬鈉脂質(zhì)體制法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟(C)中所述的緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種，優(yōu)選PH值為7. 2的碳酸鹽緩沖液。通過上述方法，能制備顆粒小且粒徑分布均勻的布洛芬鈉脂質(zhì)體，其包封率高，穩(wěn)定性高，不易泄漏，生物利用度高。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體的大小是影響脂質(zhì)體在體內(nèi)分布和停留時(shí)間的主要因素，脂質(zhì)體的粒徑越小，體內(nèi)停留時(shí)間越長。通過本發(fā)明方法制備的布洛芬鈉脂質(zhì)體顆粒小，粒徑大小分布均勻，這是其在體內(nèi)代謝率低、生物利用度高的因素之一。本發(fā)明的目的之一是提供一種含布洛芬鈉脂質(zhì)體的固體制劑，同樣具有良好的生物利用度。本發(fā)明提供的布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑，其中，單位劑量的布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的規(guī)格為200mg和400mg。本發(fā)明所述含布洛芬鈉脂質(zhì)體的固體制劑，由上述所述的布洛芬鈉脂質(zhì)體和藥學(xué)上可接受的其他賦形劑組成，如片劑、泡騰片、膠囊劑和顆粒劑等固體制劑。本發(fā)明上述所述的布洛芬鈉固體制劑，其中所述的賦形劑沒有特別限制，可以為藥劑學(xué)中常用的固體制劑的藥用輔料。各種藥用輔料的用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各輔料在固體制劑中的一般用量進(jìn)行選擇，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。作為具體的實(shí)施，具體由按重量份的下列組分制成布洛芬鈉脂質(zhì)體1份、填充劑0. 14-0. 34份、崩解劑0. 01-0. 04份、粘合劑 0. 01-0. 02份、矯味劑0. 02-0. 03份和潤滑劑0. 007-0. 01份。在本發(fā)明布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述填充劑選自淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精和蔗糖中的一種或幾種，優(yōu)選為淀粉、甘露醇和蔗糖。在本發(fā)明布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述崩解劑選自低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、枸櫞酸、交聯(lián)聚維酮的一種或幾種，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和枸櫞酸中的一種或幾種。在本發(fā)明布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、黃原膠、甲基纖維素和乙基纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選為甲基纖維素。在本發(fā)明布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或幾種，優(yōu)選為硬脂酸鋅。在本發(fā)明布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘合劑溶液為40% 的乙醇溶液。在本發(fā)明布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，矯味劑選自橘子香精、安賽蜜、阿斯巴甜。本發(fā)明提供的布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑是口服制劑，包括片劑、泡騰片、膠囊劑和顆粒劑。在實(shí)踐中，考慮到藥物的有效劑量和用藥的便利性，在本發(fā)明的布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，制劑的規(guī)格為每單位制劑布洛芬鈉為200mg或400mg。本發(fā)明的再一目的是提供上述一種布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的制法，該方法包括以下步驟(e)將布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末和稀釋劑、崩解劑和粘合劑混合，過篩混合均勻，加入潤濕劑制備軟材，過篩制粒，干燥；(f)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(g)壓片、填充膠囊或裝袋，制得布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑。與現(xiàn)有制劑技術(shù)相比，本發(fā)明提供的布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑大大提高了制劑溶出性、穩(wěn)定性和生物利用度；減少了毒副作用，提高制劑產(chǎn)品質(zhì)量，提高治療效果。本發(fā)明先通過活性成分布洛芬鈉與二鯨蠟磷酸酯、卵磷脂、膽固醇和吐溫80的特定重量的組合制備成脂質(zhì)體，再和其它藥用輔料混合制成固體制劑。所得固體制劑產(chǎn)品質(zhì)量高，粒徑均勻，穩(wěn)定性高，包封率高，藥物在血液循環(huán)中保留時(shí)間長，療效顯著；所用輔料簡單廉價(jià)，污染小。本發(fā)明提供的布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的制備方法提高了產(chǎn)品質(zhì)量，設(shè)備簡單， 易于操作，極有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。 在本文中，如果沒有特別地說明，含量或用量都以重量計(jì)。


以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖1是本發(fā)明制劑中布洛芬鈉的釋放曲線。曲線1表示實(shí)施例1布洛芬鈉釋放曲線；曲線2表示實(shí)施例2布洛芬鈉釋放曲線；曲線3表示實(shí)施例3布洛芬鈉釋放曲線；曲線4表示實(shí)施例4布洛芬鈉釋放曲線；曲線5表示對比例1布洛芬鈉釋放曲線；曲線6表示對比例2布洛芬鈉釋放曲線；曲線7表示對比例3布洛芬鈉釋放曲線；曲線8表示對比例4布洛芬鈉釋放曲線。
具體實(shí)施例方式以下通過具體優(yōu)選的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。這些實(shí)施例僅是說明性
9的，并不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1布洛芬鈉脂質(zhì)體片的制備
布洛芬鈉200g二鯨蠟磷酸酯IOOg卵磷脂IOOg膽固醇IOOg吐溫80IOOg淀粉200g交聯(lián)羧曱基纖維素鈉IOg甲基纖維素IOg硬脂酸鋅5g采用以下生產(chǎn)工藝制備布洛芬鈉脂質(zhì)體片(a)將200g布洛芬鈉、IOOg 二鯨蠟磷酸酯、IOOg卵磷脂、IOOg膽固醇和IOOg吐溫 80溶解于2000ml乙醇中，攪拌使其溶解；(b)將上述溶液置于茄形瓶中，50°C水浴減壓除去乙醇，在瓶壁上形成均勻透明薄膜；(c)向茄形瓶中加入2000ml pH值為7. 2的碳酸鹽緩沖液，繼續(xù)在50°C水浴常壓旋轉(zhuǎn)，使薄膜溶脹水合；(d)將上述溶液用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將濾液置于_20°C冰箱中冷凍過夜，然后取出融化，反復(fù)凍融三次，噴霧干燥制得布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末。(e)將布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末和200g淀粉、IOg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、IOg甲基纖維素混合，過80目篩混合均勻，加入100ml40%的乙醇溶液制備軟材，過20目篩制粒，干燥；
(f)將干顆粒和5g硬脂酸鋅混合均勻，過篩整粒；(g)壓片，制得1000片布洛芬鈉脂質(zhì)體片。實(shí)施例2布洛芬鈉脂質(zhì)體膠囊的制備
布洛芬鈉二鯨蠟磷酸酯卯磷脂膽固醇吐溫80
200g 125g 125g 150g 50g
10淀粉150g
交聯(lián)羧曱基纖維素鈉20g
甲基纖維素IOg
硬脂酸鋅5g采用以下生產(chǎn)工藝制備布洛芬鈉脂質(zhì)體膠囊(a)將200g布洛芬鈉、125g 二鯨蠟磷酸酯、125g卵磷脂、150g膽固醇和50g吐溫 80溶解于2000ml乙醇中，攪拌使其溶解；(b)將上述溶液置于茄形瓶中，50°C水浴減壓除去乙醇，在瓶壁上形成均勻透明薄膜；(c)向茄形瓶中加入2000mlpH值為7. 2的碳酸鹽緩沖液，繼續(xù)在50°C水浴常壓旋轉(zhuǎn)，使薄膜溶脹水合；(d)將上述溶液用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將濾液置于_20°C冰箱中冷凍過夜，然后取出融化，反復(fù)凍融三次，噴霧干燥制得布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末。(e)將布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末和150g淀粉、20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、IOg甲基纖維素混合，過80目篩混合均勻，加入100ml40%的乙醇溶液制備軟材，過20目篩制粒，干燥；(f)將干顆粒和5g硬脂酸鋅混合均勻，過篩整粒；(g)填充膠囊，制得1000粒布洛芬鈉脂質(zhì)體膠囊。實(shí)施例3布洛芬鈉脂質(zhì)體泡騰片的制備
布洛芬鈉400g二鯨蠟磷酸酯IOOg卵磷脂IOOg膽固醇IOOg吐溫8050g甘露醇IOOg枸櫞酸60g碳酸氫鈉35g安賽蜜15g阿斯巴甜5g硬脂酸鋅5g采用以下生產(chǎn)工藝制備布洛芬鈉脂質(zhì)體泡騰片(a)將400g布洛芬鈉、IOOg 二鯨蠟磷酸酯、IOOg卵磷脂、IOOg膽固醇和50g吐溫 80溶解于2000ml乙醇中，攪拌使其溶解；(b)將上述溶液置于茄形瓶中，50°C水浴減壓除去乙醇，在瓶壁上形成均勻透明薄膜；(c)向茄形瓶中加入2000mlpH值為7. 2的碳酸鹽緩沖液，繼續(xù)在50°C水浴常壓旋轉(zhuǎn)，使薄膜溶脹水合；(d)將上述溶液用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將濾液置于_20°C冰箱中冷凍過夜，然后取出融化，反復(fù)凍融三次，噴霧干燥制得布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末。(e)將布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末和IOOg甘露醇、60g枸櫞酸、35g碳酸氫鈉、15g安賽蜜和5g阿斯巴甜混合，過80目篩混合均勻，加入100ml40%的乙醇溶液制備軟材，過20目篩制粒，干燥；(f)將干顆粒和5g硬脂酸鋅混合均勻，過篩整粒；(g)壓片，制得1000片布洛芬鈉脂質(zhì)體泡騰片。實(shí)施例4布洛芬鈉脂質(zhì)體顆粒劑的制備
布洛芬鈉二鯨蠟磷酸酯卵磷脂膽固醇吐溫80 蔗糖
碳酸氫鈉安賽蜜阿斯巴甜橘子香精硬脂酸鋅采用以下生產(chǎn)工藝制備布洛芬鈉脂質(zhì)體顆粒(a)將400g布洛芬鈉、150g 二鯨蠟磷酸酯、150g卵磷脂、150g膽固醇和IOOg吐溫 80溶解于2000ml乙醇中，攪拌使其溶解；(b)將上述溶液置于茄形瓶中，50°C水浴減壓除去乙醇，在瓶壁上形成均勻透明薄膜；(c)向茄形瓶中加入2000mlpH值為7. 2的碳酸鹽緩沖液，繼續(xù)在50°C水浴常壓旋轉(zhuǎn)，使薄膜溶脹水合；(d)將上述溶液用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，將濾液置于_20°C冰箱中冷凍過夜，然后取出融化，反復(fù)凍融三次，噴霧干燥制得布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末。(e)將布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末和150g蔗糖、60g碳酸氫鈉、IOg安賽蜜、IOg阿斯巴甜混合，過80目篩混合均勻，加入溶有5g橘子香精的100ml40%的乙醇溶液制備軟材，過20 目篩制粒，干燥；(f)將干顆粒和5g硬脂酸鋅混合均勻，過篩整粒；(g)裝袋，制得1000袋布洛芬鈉脂質(zhì)體顆粒劑。對比例1-4將如下表1中所示的對比例1-4中的原輔料成分，分別采用與實(shí)施例1-4中相同
400g 150g 150g 150g IOOg 150g 60g IOg IOg 5g 5g的生產(chǎn)工藝制成布洛芬鈉脂質(zhì)體片劑、泡騰片、膠囊和顆粒劑
表1對比例1-4中所用原料成分
權(quán)利要求
1.一種布洛芬鈉脂質(zhì)體，其特征在于主要由基于重量份計(jì)的以下成分制成布洛芬鈉200份二鯨蠟磷酸酯25-150份卵磷脂25-150份膽固醇50-200份吐溫8025-200份其中優(yōu)選地，二鯨蠟磷酸酯與卵磷脂的重量之比為1 1，二鯨蠟磷酸酯和卵磷脂的重量之和與膽固醇的重量之比為1 1 3 1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的布洛芬鈉脂質(zhì)體，其特征在于主要由基于重量份計(jì)的以下成分制成布洛芬鈉200份二鯨蠟磷酸酯50-125份卵磷脂50-125份膽固醇50-150份吐溫8025-100份其中優(yōu)選地，二鯨蠟磷酸酯與卵磷脂的重量之比為1 1，二鯨蠟磷酸酯和卵磷脂的重量之和與膽固醇的重量之比為1 1 2 1。
3.一種制備權(quán)利要求1或2的布洛芬鈉脂質(zhì)體的方法，其特征在于包括以下步驟(a)將布洛芬鈉、二鯨蠟磷酸酯、卵磷脂、膽固醇和吐溫80溶解于有機(jī)溶劑中，攪拌使其溶解；(b)將上述溶液置于茄形瓶中，50°C水浴減壓除去有機(jī)溶劑，在瓶壁上形成均勻透明薄膜；(c)向茄形瓶中加入緩沖溶液，繼續(xù)在50°C水浴常壓旋轉(zhuǎn)，使薄膜溶脹水合；(d)將上述溶液用0.45 μ m微孔濾膜過濾，將濾液置于-20°C冰箱中冷凍過夜，然后取出融化，噴霧干燥制得布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，優(yōu)選地(d)將上述溶液用0.45 μ m微孔濾膜過濾，將濾液置于-20°C冰箱中冷凍過夜，然后取出融化，反復(fù)凍融三次，噴霧干燥制得布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末。
5.一種含布洛芬鈉脂質(zhì)體的固體制劑，其特征在于由權(quán)利要求1或2所述的布洛芬鈉脂質(zhì)體和藥學(xué)上可接受的其他賦形劑組成
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑，其特征在于選自片劑、泡騰片、膠囊劑和顆粒劑等固體制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的固體制劑，其特征在于藥學(xué)上可接受的其他賦形劑選自填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑份和潤滑劑份等。
8.一種制備布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(e)將布洛芬鈉脂質(zhì)體粉末和稀釋劑、崩解劑和粘合劑混合，過篩混合均勻，加入潤濕劑制備軟材，過篩制粒，干燥；(f)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(g)壓片、填充膠囊或裝袋，制得布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑。
9.權(quán)利要求1所述的布洛芬鈉脂質(zhì)體在制備鎮(zhèn)痛、消炎和解熱特性的藥物中的應(yīng)用， 其特別用于治療炎性疾病和抗疼痛，如風(fēng)濕性疾病、頭痛、偏頭痛、牙痛、背痛、肌肉疼痛、手術(shù)后疼痛等。
10.權(quán)利要求5所述的布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑在制備鎮(zhèn)痛、消炎和解熱特性的藥物中的應(yīng)用，其特別用于治療炎性疾病和抗疼痛，如風(fēng)濕性疾病、頭痛、偏頭痛、牙痛、背痛、肌肉疼痛、手術(shù)后疼痛等。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種布洛芬鈉脂質(zhì)體固體制劑及其制法。通過選用特定重量配比的布洛芬鈉、二鯨蠟磷酸脂、卵磷脂、膽固醇和吐溫80，可以形成品質(zhì)優(yōu)異的布洛芬鈉脂質(zhì)體，再將脂質(zhì)體以一般的制劑方法制成固體制劑。與現(xiàn)有制劑相比，本發(fā)明的制劑大大提高了制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，提高了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，療效更顯著。
文檔編號A61K47/28GK102440958SQ20111038759
公開日2012年5月9日 申請日期2011年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月29日
發(fā)明者公長春, 李云娟, 王明, 羅亭飛 申請人:海南永田藥物研究院有限公司