專利名稱：健脾疏肝的中藥復(fù)方制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種健脾疏肝的中藥復(fù)方制劑，此外，本發(fā)明還涉及該中藥復(fù)方制劑的用途。
背景技術(shù)：
肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，惡性程度高，易于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，致死率高。雖然近十幾年來該病在治療上已有不少進展，但總體而言，肝癌遠(yuǎn)期療效仍然較差，預(yù)后十分險惡。 由于肝癌是基因發(fā)生變化的結(jié)果，采取手術(shù)切除、化療等殺死腫瘤細(xì)胞的治療手段，并不是一種積極主動和徹底的方法，因為已有的腫瘤細(xì)胞被切除或被殺死，但發(fā)生腫瘤的內(nèi)環(huán)境并沒有改變，腫瘤發(fā)生的條件和基因背景還存在，經(jīng)過量變到質(zhì)變的過程，腫瘤會再次復(fù)發(fā)。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，絕大多數(shù)肝癌都是由癌前病變(包括病毒性肝炎、肝硬化、肝纖維化等)發(fā)展而來，也就是說之所以罹患肝癌，是存在一個從癌前病變到腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)化過程。因此積極治療癌前病變，減緩或阻止癌前病變向肝癌的發(fā)展，對于降低肝癌的發(fā)病率具有重要意義。這就需要在現(xiàn)有的治療手段之外，針對肝炎病毒攜帶者、肝炎后肝硬化患者及肝癌高發(fā)區(qū)居民等肝癌高危人群，尋求一種能影響或糾正基因改變、積極主動的預(yù)防措施。目前，中醫(yī)藥在腫瘤預(yù)防領(lǐng)域的作用越來越受到人們的重視，已有大量研究證實部分中藥可在一定程度上起到預(yù)防肝癌的作用。肝癌的中醫(yī)病機涉及到氣滯、血瘀、痰凝濕聚、熱毒及臟腑虛弱等方面。近年來，研究發(fā)現(xiàn)從肝炎、肝硬化發(fā)展到肝癌過程中的眾多癥狀多與脾胃有關(guān)，由此推測肝癌發(fā)生、發(fā)展的全過程可能有一個主導(dǎo)因素起作用-脾虛[程學(xué)蓮，王伯慶.淺談脾虛與肝癌的相關(guān)性.吉林中醫(yī)藥，2007，27 (8) :5-7;王家曉.原發(fā)性肝癌從脾虛論治淺析.廣州中醫(yī)藥，2004，27(6) 31-33] 0發(fā)明人在此理論的指導(dǎo)下，結(jié)合自己的臨床實踐，以“健脾疏肝”為法，研制了一種中藥復(fù)方制劑。該制劑以大棗、山藥、山楂、佛手、玉米須、荷葉按一定比例配制而成，具有無毒、可長期服用的特點，作為基礎(chǔ)方在肝病患者的臨床應(yīng)用中取得了較好的療效，具有較好的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種用于健脾疏肝的中藥復(fù)方制劑，確切地講是治療肝癌癌前病變的中藥復(fù)方制劑，并提供其醫(yī)藥學(xué)上的用途。本發(fā)明提供的中藥復(fù)方制劑由大棗、山藥、山楂、佛手、玉米須、荷葉組方，系發(fā)明人在多年臨床實踐基礎(chǔ)上，以傳統(tǒng)中醫(yī)理論為指導(dǎo)，精心選藥組方而成。方中大棗，味甘性溫，歸心脾胃經(jīng)，功能補脾胃，益氣血，安心神，調(diào)營衛(wèi)?！侗窘?jīng)》言其“安中養(yǎng)脾，助十二經(jīng)。 平胃氣，通九竅，補少氣、少灃液，身中不足”，《本草匯言》則謂其“補中益氣，壯心神，助脾胃，養(yǎng)肝血，保肺氣，調(diào)營衛(wèi)”。本方用大棗健脾益氣，又能養(yǎng)血安神，為方中君藥。山藥，味甘性平，歸脾肺腎經(jīng)，功能補脾，養(yǎng)肺，固腎，益精?！侗窘?jīng)》言其“補中益氣力，長肌肉。久服耳目聰明，輕身不饑延年”，《別錄》指出“補虛勞羸瘦，充五臟”，用之助君藥益脾氣，養(yǎng)脾陰，平補陰陽，為方中臣藥。佛手，味辛、苦，性溫，歸肝脾肺經(jīng)，功能疏肝理氣，和胃化痰?！兜崮媳静荨费云洹把a肝暖胃，和中行氣”，用之疏肝和胃，且與君臣配伍，可使補而不滯；山楂，味酸、 甘，性微溫，歸脾胃肝經(jīng)。為治一切食積要藥，且能化血中瘀滯?！度沼帽静荨分^“化食積，行結(jié)氣，健胃寬膈，消血痞氣塊”，《本草綱目》云“消肉積，癥瘕，痰飲痞滿吞酸，滯血脹痛”，與佛手配伍，氣血并調(diào)，化滯生新，共為佐藥；玉米須甘、淡，平，歸膀胱、肝、膽經(jīng)，功能利濕退黃；荷葉苦潘、平，歸心肝脾經(jīng)，功擅清熱利濕，升陽化池，二者相伍，一升一降，清化有余之濕熱，亦為佐藥。諸藥合用，肝脾同治，氣血并調(diào)，兼清濕熱，共奏健脾疏肝利濕之功。現(xiàn)代藥學(xué)研究表明，山藥富含多種糖類、氨基酸及微量元素，對細(xì)胞免疫和體液免疫均有促進作用，且能促進消化功能、降血糖等；大棗含多種果酸、糖類、維生素、氨基酸及微量元素，有較明顯的保肝作用，能夠抗突變，對降低消化道腫瘤的發(fā)生率似有一定作用； 佛手含揮發(fā)油及黃酮類成分，對消化系統(tǒng)有促進作用；山楂主要含果酸和糖類，具有促消化，降血脂，降血壓，抗氧化及防癌作用；荷葉富含黃酮類物質(zhì)，是大多數(shù)氧自由基的清除劑；玉米須含大量硝酸鉀、維生素K、谷固醇、豆固醇，能利尿、利膽、降低血糖。因此，本方能夠為機體代謝提供多種必須的營養(yǎng)物質(zhì)，并能改善慢性肝病的免疫低下狀態(tài)，提高消化機能。已有的實驗表明，該方可延緩DEN誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化的進程，并對DEN誘導(dǎo)的肝癌前病變有一定的阻斷作用。本發(fā)明中藥復(fù)方制劑原料配比發(fā)明人結(jié)合中醫(yī)辨證組方，并經(jīng)長期臨床實踐和大量病歷的應(yīng)用摸索得出，各組分的用量比例在下述范圍內(nèi)都具有較好療效大棗I 30份、 山藥I 30份、山楂I 15份、佛手I 10份、玉米須I 10份、荷葉I 10份；優(yōu)選大率I 15份、山藥I 15份、山楂I 10份、佛手I 5份、玉米須I 5份、荷葉I 5 份；最優(yōu)選大棗10份、山藥10份、山楂10份、佛手6份、玉米須5份、荷葉5份。本發(fā)明所述中藥復(fù)方制劑可采用常規(guī)制備方法制備，經(jīng)藥理研究和臨床應(yīng)用，表明其具有顯著的治療肝癌癌前病變的作用。本發(fā)明中藥復(fù)方制劑所用原料價廉，制備簡便，使用方便，經(jīng)多年臨床應(yīng)用，對治療肝癌癌前病變(病毒性肝炎、肝硬化、肝纖維化)具有較好的療效，對肝炎后肝硬化患者同樣具有較好的療效。鑒于需要應(yīng)用該制劑的發(fā)病人群數(shù)量巨大，本發(fā)明提供的中藥復(fù)方制劑具有良好的應(yīng)用前景。


圖I本發(fā)明中藥復(fù)方制劑對二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的大鼠肝硬化形成過程中膠原纖維沉積作用的影響效果圖(n = 5，&土s;與對照組比較< 0. 01)。
具體實施例方式下面結(jié)合附圖和具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。這些實施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍。實施例I稱取大棗1000g、山藥1000g、山楂1000g、佛手600g、玉米須500g、荷葉500g，用水回流提取3次(50000ml, I小時；40000ml, I小時；40000ml, I小時)，合并提取液，濃縮，烘干，粉碎，此提取物直接可以包裝、沖服。實施例2稱取大棗3000g、山藥500g、山楂200g、佛手200g、玉米須200g、荷葉100g，用水回流提取3次(50000ml，I小時；40000ml，I小時；40000ml，I小時)，合并提取液，濃縮，烘干， 粉碎，此提取物直接可以包裝、沖服。實施例3稱取大棗500g、山藥3000g、山楂500g、佛手100g、玉米須100g、荷葉100g，用水回流提取3次(50000ml，I小時；40000ml，I小時；40000ml，I小時)，合并提取液，濃縮，烘干， 粉碎，此提取物直接可以包裝、沖服。實施例4稱取大棗500g、山藥2000g、山楂2000g、佛手1000g、玉米須2000g、荷葉lOOOg，用水回流提取3次(50000ml, I小時；40000ml, I小時；40000ml, I小時)，合并提取液，濃縮， 烘干，粉碎，此提取物直接可以包裝、沖服。實施例5稱取大棗500g、山藥200g、山楂3000g、佛手100g、玉米須300g、荷葉100g，用水回流提取3次(50000ml，I小時；40000ml，I小時；40000ml，I小時)，合并提取液，濃縮，烘干， 粉碎，此提取物直接可以包裝、沖服。實施例6稱取大棗4000g、山藥200g、山楂500g、佛手200g、玉米須500g、荷葉500g，用水回流提取3次(50000ml，I小時；40000ml，I小時；40000ml，I小時)，合并提取液，濃縮，烘干，
粉碎，此提取物直接可以包裝、沖服。實施例7 (顆粒劑的制作)按實施例I方法制備的提取物150g，加糊精300g，混勻，加入適量60 %乙醇制成軟材，過24目篩制粒，50°C干燥2小時，干燥顆粒過30目篩整粒，分裝，即得。實施例8 (片劑的制作)
按實施例2方法制備的提取物 150 g 微晶纖維素150 g 淀粉55 g
硬脂酸鎂_
制成1000片按上述配比將提取物、微晶纖維素、淀粉混勻，加入適量60%乙醇制成軟材，過24 目篩制粒，50°C干燥2小時，干燥顆粒過30目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實施例9 (該中藥復(fù)方制劑的藥理作用研究)試驗一、對二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的大鼠肝硬化形成過程中膠原纖維沉積作用的影響
I 材料I. I動物SD雄性大鼠，體重180±20g，由第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供。I. 2試劑及藥物DEN購自Sigma公司；天狼紅中國人民解放軍第475醫(yī)院贈送； 中藥飼料該中藥復(fù)方制劑按實施例I方法制備，按成人每日每公斤體質(zhì)量換算成大鼠用量將中藥30. 4g/kg均勻混合于基礎(chǔ)飼料中,壓制成條塊狀藥物飼料。2 方法2. I大鼠模型的建立大鼠適應(yīng)環(huán)境3天，隨機分為模型組、中藥組，每組30只大鼠，分別以0. lg/LDEN 自由飲水，同時分別給予基礎(chǔ)飼料或含中藥的飼料喂養(yǎng)。16周時停用DEN飲水，改中藥飼料為基礎(chǔ)飼料，20周為實驗終點。于模型復(fù)制后每4周，兩組各處死5只大鼠取肝組織固定于甲醛溶液，石蠟包埋，切片厚4 u m。常規(guī)蘇木精-伊紅染色及切片膠原特殊染色。2. 2切片膠原染色按天狼紅-飽和苦味酸法，普通石蠟切片。常規(guī)脫蠟至水，0. lmol/L天狼紅-飽和苦味酸，避光室溫孵育20min ；950ml/L乙醇脫水，二甲苯透明封片。2. 3陽性結(jié)果判定肝臟背景為淡黃色，膠原陽性著色呈紅色，采用HPIAS-1000高清晰度彩色病理圖文分析系統(tǒng)，隨機選擇5個匯管區(qū)進行染色膠原的定量分析(面積占視野面積)，取其平均值。2. 4統(tǒng)計學(xué)方法NoSA統(tǒng)計分析軟件對所獲得的數(shù)據(jù)進行組間t檢驗。3 結(jié)果模型復(fù)制4周后模型組大鼠肝內(nèi)即出現(xiàn)少量膠原纖維陽性染色，多集中于匯管區(qū)，8周后病變加重、纖維組織增生及假小葉形成，肝臟膠原沉積量呈逐漸增多趨勢，16周時大鼠肝內(nèi)病變均以結(jié)節(jié)性肝硬化為主，切片膠原沉積量亦達到頂峰，20周時大鼠肝臟膠原沉積量略有所下降。中藥組大鼠肝內(nèi)病變比同期模型組大鼠明顯減輕，12周時有結(jié)節(jié)性肝硬化發(fā)生，中藥組肝內(nèi)膠原沉積明顯低于模型組，兩組間t檢驗顯示差異有顯著性，P < 0. 01。見圖 I。另又采用實施例2-8制備獲得的中藥復(fù)方制劑，重復(fù)上述實驗，亦獲得相似的實驗結(jié)果。試驗二、對大鼠肝癌誘發(fā)過程C-myc、IGF-II蛋白表達變化的影響I 材料I. I動物SD雄性大鼠，體重180±20g，由第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供。I. 2試劑及藥物DEN購自Sigma公司，C-myc, IGF-II原位雜交試劑盒購自武漢博士德公司。該中藥復(fù)方制劑按實施例I方法制備，按成人每日每公斤體質(zhì)量換算成大鼠用量將中藥30. 4g/kg均勻混合于基礎(chǔ)飼料中,壓制成條塊狀藥物飼料。2 方法2. I大鼠模型的建立大鼠適應(yīng)環(huán)境3天，隨機分為模型組、中藥組，每組30只大鼠，分別以0. lg/LDEN 自由飲水，同時分別給予基礎(chǔ)飼料或含中藥的飼料喂養(yǎng)。16周時停用DEN飲水，改中藥飼料
6為基礎(chǔ)飼料，20周為實驗終點。誘癌開始后每4周兩組各處死5只大鼠，取肝組織固定于甲醛溶液，石蠟包埋，切片厚4 ii m。常規(guī)蘇木精-伊紅染色及切片膠原特殊染色。2. 2切片膠原染色實驗方法按購買的試劑盒步驟進行，陰性對照以PBS取代含探針雜交液。2. 3陽性結(jié)果判定含C-myc，IGF-II的肝細(xì)胞胞質(zhì)呈棕黃色，采用HPIAS-1000高清晰度彩色病理圖文分析系統(tǒng)對其平均灰度進行測量。平均灰度值越大陽性信號越強。2. 4統(tǒng)計學(xué)方法NoSA統(tǒng)計分析軟件對所獲得的數(shù)據(jù)進行組間雙尾t檢驗。3 結(jié)果大鼠在C-myc、IGF-II陽性信號伴隨著大鼠肝癌誘發(fā)的全過程，其表達量呈不斷升高趨勢，于誘癌晚期達到最高峰。中藥預(yù)防組大鼠C-myc，IGF-II平均灰度均較單純誘癌組明顯增加，即中藥組大鼠肝臟兩基因的陽性表達在整個誘癌過程均較單純誘癌組顯著降低。兩組間t檢驗均顯示差異有顯著性，*P < 0. 05，呷< 0. 01。見表I。表I.該中藥復(fù)方制劑對大鼠誘肝癌過程C-myc、IGF-II mRNA表達的影響(灰度值)(n = 5, x+s )
權(quán)利要求
1.一種健脾疏肝的中藥復(fù)方制劑，其特征在于，由下列重量份的原料藥制成大棗I 30份、山藥I 30份、山楂I 15份、佛手I 10份、玉米須I 10份、荷葉I 10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述健脾疏肝的中藥復(fù)方制劑，其特征在于，由下列重量份的原料藥制成大棗I 15份、山藥I 15份、山楂I 10份、佛手I 5份、玉米須I 5份、荷葉I 5份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述健脾疏肝的中藥復(fù)方制劑，其特征在于，由下列重量份的原料藥制成大棗10份、山藥10份、山楂10份、佛手6份、玉米須5份、荷葉5份。
4.權(quán)利要求I 3中任何一項所述健脾疏肝的中藥復(fù)方制劑在制備治療肝癌癌前病變的藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其特征是肝癌癌前病變包括病毒性肝炎、肝硬化和肝纖維化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種健脾疏肝的中藥復(fù)方制劑，其是由重量份的大棗1～20份、山藥1～20份、山楂1～10份，佛手1～10份，玉米須1～10份，荷葉1～10份作為原料藥制成。本發(fā)明還公開了該中藥復(fù)方制劑的制備方法。本發(fā)明中藥復(fù)方制劑具有健脾疏肝的功效，經(jīng)多年臨床應(yīng)用和藥理學(xué)研究確證，可用于包括病毒性肝炎、肝硬化、肝纖維化在內(nèi)的肝癌癌前病變的治療，以及用于延緩和阻止肝癌前病變向肝癌的發(fā)展，具有療效確切，無毒副作用，成本低廉的優(yōu)勢。
文檔編號A61P31/20GK102600382SQ201110403159
公開日2012年7月25日 申請日期2011年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月7日
發(fā)明者凌昌全, 岳小強, 曲麗萍, 李同明, 王麗娜, 翟笑楓, 蘇永華, 辛海量, 鄭國銀 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)