專利名稱：適用作詹納斯激酶抑制劑的吖吲哚類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用作詹納斯(Janus)激酶(JAK)抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和將該組合物用于治療不同疾病的方法。
詹納斯激酶(JAK)是一族酪氨酸激酶，其由JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2組成。JAK 在細胞因子信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用。JAK家族激酶的下游底物包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活 (STAT)蛋白。JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及許多異常免疫反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病如移植排斥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤的介導(dǎo)。JAK2也涉及骨髓增生障礙，其包括紅細胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、慢性自發(fā)性骨髓纖維變性、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、慢性髓細胞白血病、 慢性粒-單核細胞型白血病、慢性嗜酸細胞白血病、嗜酸細胞增多綜合征和系統(tǒng)性肥大細胞病。
因此，非常需要開發(fā)適用作蛋白激酶抑制劑的化合物。特別地，開發(fā)適用作JAK家族激酶抑制劑的化合物將是合乎需要的。發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物作為蛋白激酶抑制劑是有效的，尤其是作為JAK家族激酶抑制劑是有效的。這些化合物具有通式I
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有式I-A I-A0
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是H、F、R，、OH或OR，。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2是H或F。
5.根據(jù)權(quán)利要求2 4任意一項的化合物，其中該化合物是式I-A化合物，并且R4是 H、F、R，、OH或OR，，或者R2和R4結(jié)合在一起形成6元芳基環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R4是H或F。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中如果R4是F，則R2是H，并且如果R2是F，則R4是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2和R4都是H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8任意一項的化合物，其中R7是CH2CH3、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、 CH2CH2CH3、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2F 或 CH2CH2CHF20
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R7是CH2CH3、CH2CF3>CH2CH2CH3或CH2CH2CF3。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R7是CH2CF315
12.根據(jù)權(quán)利要求1 11任意一項的化合物，其中R”是H或CH3。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R”是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1 13任意一項的化合物，其中R14是H。
15.根據(jù)權(quán)利要求1 14任意一項的化合物，其中R15是H。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是式III化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R7是CH2CH3、CH2CF3、CH2CH2CH3或CH2CH2CF3。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R7是CH2CF315
19.根據(jù)權(quán)利要求1 18任意一項的化合物，其中R6及其連接的碳原子選自
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R6及其連接的碳原子選自
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R6及其連接的碳原子選自
22.根據(jù)權(quán)利要求1 18任意一項的化合物，其中環(huán)A是
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中環(huán)A是
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中環(huán)A是
25.根據(jù)權(quán)利要求M的化合物，其中Rl3不存在。
26.根據(jù)權(quán)利要求M的化合物，其中環(huán)A被1個R13取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的化合物，其中R13是OH、CH3、F、OR，或NHR，。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R’是C"烷基或C2_3烯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R13是0H。
30.根據(jù)權(quán)利要求16 四任意一項的化合物，其中Xia是CH或CF。
31.化合物，其選自如下化合物
32.—種藥物組合物，它包含根據(jù)權(quán)利要求1 31任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的助劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，它另外包含選自以下的治療劑化學(xué)治療劑或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管病的藥劑、用于治療破壞性骨障礙的藥劑、用于治療肝病的藥劑、抗病毒劑、用于治療血液病的藥劑、用于治療糖尿病的藥劑或用于治療免疫缺陷性疾病的藥劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求1 31任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求32或33的組合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于抑制生物樣品中的JAK激酶活性。
35.根據(jù)權(quán)利要求1 31任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求32或33的組合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于抑制患者中的JAK激酶活性。
36.根據(jù)權(quán)利要求1 31任一項的化合物或包含該化合物的組合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療患者的疾病或障礙或者減輕其嚴重程度，所述疾病或障礙選自增殖性疾病、心臟疾病、神經(jīng)變性疾病、自身免疫性疾病、與器官移植相關(guān)的狀況、炎性疾病或免疫介導(dǎo)的疾病。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，它包括將另外的治療劑給予所述患者的另外步驟，所述另外的治療劑選自化學(xué)治療劑或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管病的藥劑、用于治療糖尿病的藥劑或用于治療免疫缺陷性疾病的藥劑， 其中所述另外的治療劑適于所治療的疾病。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中所述的疾病或障礙是變應(yīng)性或I型過敏性反應(yīng)、哮喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、AIDS-相關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化癥、精神分裂癥、心肌肥大、再灌注/缺血、中風、禿頂、移植排斥、移植物抗宿主病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、實體惡性腫瘤、血液惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓增生障礙。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述疾病或障礙是哮喘。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述疾病或障礙是移植排斥。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述疾病或障礙是類風濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用作詹納斯激酶抑制劑的吖吲哚類。本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和將該組合物用于治療不同疾病、狀況和障礙中的方法。
文檔編號A61P25/16GK102532134SQ20111040331
公開日2012年7月4日 申請日期2007年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月17日
發(fā)明者A·皮爾斯, F·薩利特羅, G·馬蒂內(nèi)茲-伯塔拉, L·法莫, M·沃納姆科, 王健, 王天生 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司