專利名稱：加巴噴丁前體藥物持續(xù)釋放口服劑型的制作方法
加巴噴丁前體藥物持續(xù)釋放口服劑型本申請是中國專利申請?zhí)?005800409309 (PCT/US2004/010137)，申請日2005年 11月3日，發(fā)明名稱為“加巴噴丁前體藥物持續(xù)釋放口服劑型”的分案申請。本申請請求2004年11月4日提交的美國臨時申請US 60/625, 737的利益，將該文獻完整地引入作為參考。領域本說明書涉及1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基} -1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型和通過給予這類劑型治療或預防加巴噴丁在治療上可有效針對的疾病和障礙的方法。背景1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸(1)，即Y-氨基丁酸(GABA)類似物加巴噴丁 O)的前體藥物在通過口服給藥或直接給藥入哺乳動物結腸時具有如加巴噴丁的高生物利用度(fellop等國際公開號WO 02/100347 ;Cimdy等 J Pharmacol Exp Ther. 2004,311 :315-323 ；Cundy φ J Pharmacol Exp Ther. 2004,311 324-333。高生物利用度使得化合物(1)成為口服劑型中有價值的成分(包括持續(xù)釋放劑型)，該口服劑型用于治療或預防癲癇；疼痛(尤其是神經(jīng)性疼痛和肌肉和骨骼痛)；抑郁癥；焦慮；精神?。换钑灠l(fā)作；運動功能減退；顱腦障礙；神經(jīng)變性障礙；恐慌；炎性疾病 (即關節(jié)炎)；失眠；胃腸道障礙；熱潮紅；不寧腿綜合征；尿失禁；和酒精戒斷綜合征。
權利要求
1.一種持續(xù)釋放口服片劑，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}環(huán)己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸與脂肪族化合物的比例是約10 1，和其中基于該片劑的總干重，當對一個或多個禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于 Cmax 在 3 μ g/mL-6 μ g/mL，Tmax 在 4 小時-7 小時，且 AUC 在 30 μ g · hr/mL-70 μ g · hr/mL ； 或當對一個或多個攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于 Cmax 在 5 μ g/mL-8 μ g/mL, Tmax 在 6 小時-11 小時，且 AUC 在 60 μ g · hr/mL-110 μ g · hr/mL。
2.一種持續(xù)釋放口服片劑，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}環(huán)己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸與脂肪族化合物的比例是約10 1，和其中基于該片劑的總干重，當對一個或多個禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附

圖1中所示的曲線生物等價；或當對一個或多個攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸時，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖2 中所示的曲線生物等價。
3.權利要求1或2的片劑，其壓制成至少15千克力的硬度。
4.權利要求1-3任一項所述的片劑，其中所述的脂肪族化合物為甘油酯。
5.權利要求4所述的片劑，其中所述的甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯和上述任意物質的組合。
6.權利要求5所述的片劑，其中所述的甘油酯為二十二烷酸甘油酯。
7.權利要求1-3任一項所述的片劑，其中所述的脂肪族化合物選自月桂醇、肉豆蔻醇、 十八烷醇、鯨蠟醇、十八醇十六醇混合物、棕櫚酰醇、ouricury wax、氫化植物油、小燭樹蠟、 西班牙草蠟、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、glycowax、蓖麻蠟和巴西棕櫚蠟。
8.權利要求1或2所述的片劑，包含300mg-700mg用量的1_{[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸。
9.權利要求1或2所述的片劑，其中1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸為晶體形式。
10.權利要求1或2所述的片劑，包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑，其選自稀釋劑、潤滑劑、抗粘著劑、助流劑、表面活性劑、崩解劑和上述任意物質的組合。
11.權利要求10所述的片劑，其中所述的稀釋劑選自磷酸氫鈣和微晶纖維素。
12.權利要求11的片劑，其中所述的稀釋劑是磷酸氫鈣，并且所述的片劑包括 30wt% -50wt%的稀釋劑。
13.權利要求1或2所述的片劑，其中該片劑包含600mg1_{[ ( α _異丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸的片劑，并且所述劑量包含兩片。
14.權利要求1或2所述的片劑，包含包衣。
15.權利要求1所述的片劑，當對一個或多個禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于 Cmax 在 3 μ g/mL-6 μ g/mL，Tmax 在 4 小時-7 小時，且 AUC 在 30 μ g · hr/mL-70 μ g · hr/mL ； 且當對一個或多個攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于 Cmax 在 5 μ g/mL-8 μ g/mL, Tmax 在 6 小時-11 小時，且 AUC 在 60 μ g · hr/mL-110 μ g · hr/mLo
16.權利要求1所述的片劑，當對一個或多個所述的禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸時，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于平均Cmax在3 μ g/mL-6 μ g/mL,平均Tmax在4小時-7小時，且平均AUC在30 μ g -hr/ mL-70 μ g · hr/mL ；且當對一個或多個所述的攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸時，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線的特征在于平均Cmax在5 μ g/mL-8 μ g/mL,平均Tmax在6小時-11小時，且平均AUC在 60 μ g · hr/mL-110 μ g · hr/mL。
17.權利要求2所述的片劑，當對一個或多個禁食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-ι-環(huán)己烷乙酸，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖1中所示的曲線生物等價；且當對一個或多個攝食人類患者給予1100mg-1300mg劑量范圍的1_{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸時，該片劑提供的加巴噴丁血漿濃度曲線與附圖2 中所示的曲線生物等價。
18.權利要求1或2的片劑，其中一個或多個禁食人類患者從給藥前10小時直到給藥后4小時不食用任何食物，在給藥前2小時和1小時飲用250mL水，和在給藥后2小時飲用250mL水，在給藥后4小時吃午餐， 和在給藥后10小時吃晚餐；并且一個或多個攝食人類患者在給予所述劑量前30分鐘開始食用測試膳食并且在給予該劑量前5分鐘完成食用測試膳食；在給藥后4小時吃午餐；和在給藥后10小時吃晚餐，其中所述的測試膳食包含1000總卡路里，其中500卡路里包含脂肪卡路里。
19.一種持續(xù)釋放口服片劑，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}環(huán)己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸與脂肪族化合物的比例是約10 1，其中基于該片劑的總干重，當將其置于以50rpm攪拌的pH 7. 4和37°C的IOmM磷酸二氫鉀緩沖液和1 % (wt/體積)十二烷基硫酸鈉(USP，II型)中時，該片劑在2小時后釋放20%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸，在5小時后釋放50%，并且在8小時后釋放 80%。
20.權利要求19所述的片劑，包含500mg-700mg用量的1_{[ ( α -異丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸。
21.權利要求19所述的片劑，包含磷酸氫鈣。
22.—種持續(xù)釋放口服的片劑，包含(a)IOwt% -80wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}_1_環(huán)己烷乙酸；和(b)Iwt % -30wt%的脂肪族化合物；其中，1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸與脂肪族化合物的比例是約10 1，和其中基于該片劑的總干重，當將其置于以50rpm攪拌的pH 7.4和371的IOmM磷酸二氫鉀緩沖液和(wt/體積)十二烷基硫酸鈉(USP，I I型)中時，該片劑在5小時后釋放30%的1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基} -1-環(huán)己烷乙酸，在10小時后釋放60%，并且在15小時后釋放80%。
23.權利要求22所述的片劑，包含500mg-700mg用量的1_{[ ( α -異丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸。
24.權利要求22所述的片劑，包含微晶纖維素。
25.一種持續(xù)釋放口服的片劑，包含·45. 8wt%的1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸； 39. 56wt%的磷酸氫鈣二水合物； 4. 58wt%的二十二烷酸甘油酯 6. 1 Iwt %的滑石粉；·0.4Iwt %的膠態(tài)二氧化硅；·1.8#1%的月桂基硫酸鈉；和 1.69Wt%的硬脂酸鎂，所述片劑任選地包衣。
26.權利要求25所述的片劑，包含300mg-700mg用量的1_{[ ( α -異丁酰氧基乙氧基) 羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸。
27.權利要求116任一項的所述的片劑，在制備用于治療人類或動物體的藥物中的應用。
28.權利要求116任一項的所述的片劑，在制備用于治療不寧腿綜合征的藥物中的應用。
29.權利要求116任一項的所述的片劑，在制備用于治療皰疹后神經(jīng)痛的藥物中的應用。
30.1_{[(α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸在制備用于治療不寧腿綜合征的根據(jù)權利要求1-26任一項的持續(xù)釋放口服片劑中的應用。
31.1_{[(α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1_環(huán)己烷乙酸在制備用于治療皰疹后神經(jīng)痛的根據(jù)權利要求1^6任一項的持續(xù)釋放口服片劑中的應用。
全文摘要
公開了加巴噴丁前體藥物1-{[(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-環(huán)己烷乙酸的持續(xù)釋放口服劑型。這些劑型可用于治療或預防加巴噴丁在治療上對其有效的疾病和障礙。
文檔編號A61K47/44GK102429882SQ201110407890
公開日2012年5月2日 申請日期2005年11月3日 優(yōu)先權日2004年11月4日
發(fā)明者B·V·卡德瑞, K·C·昆迪, M·勒昂, P·E·施塔赫, S·薩斯特里 申請人:什諾波特有限公司