專利名稱：二苯乙烯苷類化合物在治療和預(yù)防艾滋病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及二苯乙烯苷類化合物的用途。
背景技術(shù)：
獲得性免疫缺陷綜合癥(AcquiredlmmuneDeficiency Syndrome,簡寫為 AIDS),也稱為艾滋病，是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的傳染性疾病。HIV病毒是一種能攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒，它把人體免疫系統(tǒng)中最重要的T4淋巴細(xì)胞作為攻擊目標(biāo)，大量吞噬、破壞T4淋巴細(xì)胞，從而破壞人的免疫系統(tǒng)，最終使免疫系統(tǒng)崩潰，使人體因喪失對各種疾病的抵抗能力而發(fā)病，從而發(fā)生多種感染或腫瘤，最后導(dǎo)致死亡。艾滋病的危害席卷全球，蔓延之勢十分迅猛。1984年，全世界報(bào)告的艾滋病患者不足3000人。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署發(fā)布的《2008艾滋病流行狀況報(bào)告》指出:截至2007年底，艾滋病已經(jīng)導(dǎo)致2500萬人死亡，另有3300萬人受感染，其中我國有70萬人。我國自1985年首次發(fā)現(xiàn)HIV病毒感染者，至今已有60 80萬人發(fā)生了感染，專家估計(jì)，如果不迅速采取有效的預(yù)防措施，按目前的年平均30 %的增長速度，我國的HIV感染者將超過1000萬。在非洲的有些國家，HIV的感染率達(dá)總?cè)丝?30%以上。因此，預(yù)防和治療艾滋病，己不僅僅是挽救個(gè)人生命的問題，而是關(guān)系到民族存亡的大事。HIV在病毒分類學(xué)上屬逆轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)慢病毒屬(Ientivirus),目前己發(fā)現(xiàn)兩種HIV病毒株系，分別為HIV-1和HIV-2。兩者具有相似的病毒結(jié)構(gòu)和傳播途徑。HIV-1廣泛分布于世界各地，是引起全世界AIDS流行的病原，目前HIV的研究也是以HIV-1為主進(jìn)行的。HIV-1蛋白酶是抗艾滋病藥物的有效作用靶點(diǎn)，對它的抑制能有效的阻止HIV-1病毒的復(fù)制，從而起到抗艾滋病的作用。根據(jù)這一思路人們合成了多種HIV-1蛋白酶抑制劑，已有10個(gè)HIV-1蛋白酶抑制劑成功應(yīng)用于臨床，如沙奎那韋、利托那韋、印地那韋、奈非那韋、安普那韋、 阿扎那韋、地瑞那韋等。由于HIV-1病毒易變異的特點(diǎn)，耐藥性的問題也隨之出現(xiàn)，而國際上使用的高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART，或稱“雞尾酒療法”)并不能根除體內(nèi)的病毒，而長期的藥物治療也會帶來一些副作用，且價(jià)格較高(每人每年高達(dá)15000美金)。因此，尋找新型HIV-1蛋白酶抑制劑和找到能有效抑制病毒、修復(fù)人體免疫力、低毒、廉價(jià)的抗HIV藥物仍然是現(xiàn)階段研究人員急需解決的問題。利用我國豐富的天然中草藥資源，分離提取其中的活性成分，并以此為先導(dǎo)化合物，是發(fā)展HIV-1蛋白酶抑制劑的有效途徑。天然產(chǎn)物又稱次級代謝產(chǎn)物(Secondary Metabolites),具有結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性多樣性的特點(diǎn)。天然產(chǎn)物及其衍生物在以往的疾病治療中發(fā)揮了無可限量的作用，也是當(dāng)今藥物研發(fā)過程中最具潛力的資源之一(Newman DJ, GraggGM, Snader KM.Nat ProdR印，2000，17(3):215-234 ；Lee K-H.J Nat Prod, 2004,67 (2):273-283)?，F(xiàn)在對中藥等傳統(tǒng)藥物、海洋生物以及微生物代謝過程中的天然產(chǎn)物研究方興未艾，每年都會有大量結(jié)構(gòu)新穎的化合物被發(fā)現(xiàn)提供出來，這些新穎化合物是合成方法所無法實(shí)現(xiàn)的藥物和藥物先導(dǎo)化合物的重要源泉，在新藥和先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中起著重要作用。因?yàn)橹兴幵谖覈延袛?shù)千年應(yīng)用的歷史，是一個(gè)偉大的藥物小分子化合物的寶庫，因此，從天然資源中發(fā)展新的抗艾滋病病毒藥物成為研究的一個(gè)熱點(diǎn)。柳燕等在CN102008553A中公開何首烏二苯乙烯苷可以用于具有安神健腦作用的藥物組合。貝偉劍等在CN101357136中公開了一種含有二苯乙烯苷的中藥制劑，可以用于防治腦缺血損傷相關(guān)疾病，對缺血性中風(fēng)及后遺癥、腦動脈硬化、血管性癡呆具有顯著防治效果。它是由以下重量份的中藥有效成分和藥學(xué)上所允許的載體用常規(guī)的制劑工藝制成的制劑:人參皂苷Rbl2-10份、人參皂苷Rgl 2-10份、人參皂苷Rd 1_5份、人參皂苷Re 1-5份、二苯乙烯苷2-10份、銀杏內(nèi)酯1-5份和由山柰酚與槲皮素質(zhì)量比為1:1組成的黃酮混合物1-5份。李林等在CNlOl 161245中公開了二苯乙烯苷或其衍生物能有效抑制-突觸核蛋白的過度表達(dá)，可用于治療或預(yù)防由-突觸核蛋白過度表達(dá)所引起的帕金森病、路易體癡呆、單純性自主神經(jīng)功能障礙、多系統(tǒng)萎縮等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。陳萬生等在CN1303858中公開了一種防治心腦血管疾病的四羥基二苯乙烯苷類新化合物，包括2，3，5，4’ -四羥基二苯乙烯-2-0-(-2”-0-阿魏?；?一D-葡萄糖苷、2，3，5，4”_四羥基二苯乙烯-2-0- (-2”-0-p-香豆?；?-D-葡萄糖苷、2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-0- (2”_0_乙?；?_ -D-葡萄糖苷、2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-0-出”-O- -D-葡萄糖)一D_葡萄糖苷，具有較強(qiáng)且廣泛的心腦血管活性，可用于制備防治心腦血管疾病的藥物和保健食品。然而，二苯乙烯苷類化合物對HIV蛋白酶的抑制尚無相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
由于二苯乙烯苷類化合物對HIV-1蛋白酶的抑制活性尚無相關(guān)報(bào)道，因此本發(fā)明的目的是提供二苯乙烯苷類化合物作為HIV-1蛋白酶抑制劑的新用途。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了二苯乙烯苷類化合物在制備治療和預(yù)防艾滋病的藥物中的應(yīng)用，其中所述二苯乙烯苷類化合物的結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.二苯乙烯苷類化合物在制備治療和預(yù)防艾滋病的藥物中的應(yīng)用，其中所述二苯乙烯苷類化合物的結(jié)構(gòu)式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述&、1 2、1 3、1 4、1 5或1 6獨(dú)立地代表氫或羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述糖為核糖、脫氧核糖、木糖和阿拉伯糖等五碳糖或葡萄糖、半乳糖、甘露糖和果糖等六碳糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述糖為葡萄糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述二苯乙烯苷類化合物為何首烏苷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述應(yīng)用是二苯乙烯苷類化合物在制備HIV-1蛋白 酶抑制劑方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了二苯乙烯苷類化合物在制備治療和預(yù)防艾滋病的藥物中的應(yīng)用，其中所述二苯乙烯苷類化合物的結(jié)構(gòu)式為通式(I)所示，其中，R1、R2、R3、R4、R5或R6獨(dú)立地代表氫、羥基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的酰氧基、鹵素、硝基、三氟甲基或氰基，前提條件是R1、R2和R3中至少之一為羥基且R4、R5和R6中至少之一為羥基且R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一個(gè)羥基與糖相連。在通式(I)表示的化合物中，二苯乙烯苷類化合物何首烏苷對HIV-1蛋白酶的抑制活性IC50達(dá)126μM。
文檔編號A61K31/7034GK103156868SQ20111040931
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者饒子和, 楊誠, 李金楠, 張壇杰, 馮金磊, 唐延婷, 彭春娥, 陳衛(wèi)強(qiáng) 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院