專利名稱：一種hiv-1蛋白酶的脲類抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類芳香基脲類化合物，所述化合物具有HIV-1蛋白酶抑制活性，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
艾滋病(AIDS)是本世紀(jì)對人類社會(huì)威脅最大的傳染性疾病之一。引發(fā)AIDS的人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)于20世紀(jì)80年代中期發(fā)現(xiàn)以來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷完善，世界各國陸續(xù)開展針對其基因結(jié)構(gòu)的分類研究。根據(jù)血清學(xué)和基因序列的差異，HIV分為HIV-1型和HIV-2型。HIV-1廣泛分布于世界各地，是造成全世界HIV/AIDS流行的主要原因，HIV-2主要分布于非洲西部。根據(jù)免疫印跡結(jié)果可以將HIV-1和HIV-2明確區(qū)分。在確認(rèn)HIV感染的過程中就能確定感染者攜帶的HIV型，由于HIV-2毒株流行的局限性，而HIV-1的感染力較強(qiáng)，是當(dāng)今世界HIV流行的主要病毒株，因此HIV-1亞型是目前的研究重點(diǎn)對象。HIV在復(fù)制過程中編碼2種多聚蛋白p55和p60，這兩種蛋白前體在HIVpol基因編碼蛋白酶(proteaSe，PR)作用下分別裂解成具有結(jié)構(gòu)蛋白活性和病毒特異性的酶。HIV PR的特異性裂解活性對該病毒復(fù)制周期正常運(yùn)轉(zhuǎn)和病毒毒粒成熟至關(guān)重要，是病毒復(fù)制必需的酶，可以作為抗HIV的藥物靶點(diǎn)。蛋白酶根據(jù)其作用機(jī)制不同分為4種:絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶和天冬氨酰基蛋白酶。HIV蛋白酶屬于天冬氨酰基蛋白酶,它有天冬氨?；鞍酌腹灿械腄TG活性序列。HIV蛋白酶是由含99個(gè)氨基酸的多肽鏈形成的C 2對稱的均二聚體，諸如血管緊張肽原酶等其它天冬氨?；鞍酌割惖难芯看蟠蟠龠M(jìn)了HIV蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)和篩選進(jìn)程，迄今為止，不僅獲得了一系列具有一定療效的化學(xué)合成產(chǎn)物，而且篩選到許多具有抗HIV蛋白酶活性的天然產(chǎn)物。目前艾滋病治療 的手段包括:抗病毒療法，治療性疫苗和基因治療。其中抗病毒療法又稱“雞尾酒療法”，是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，從而延緩病程進(jìn)展，延長患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有效的控制。而HIV疫苗被認(rèn)為是預(yù)防艾滋病的最有效工具。目前尚無有效的HIV疫苗問世,而新出現(xiàn)的HIV病毒株又表現(xiàn)出對臨床治療藥物越來越明顯的耐藥性。于是開發(fā)新一代的HIV蛋白酶抑制劑就具有更加緊迫的現(xiàn)實(shí)意義?，F(xiàn)有的HIV蛋白酶抑制劑屬多肽類化合物，藥物合成工藝難度大，也是導(dǎo)致抗HIV治療費(fèi)用居高不下的主要原因，被稱為"必須跨越壁壘"。這類抑制劑主要有:奈非那韋、沙奎邦韋、茚地那韋、安潑那韋、利托那韋、洛匹那韋及復(fù)合制劑等。目前利用環(huán)脲的羰基氧原子模擬HIV蛋白酶二聚體活性中心的結(jié)構(gòu)水分子，合成了一系列的環(huán)脲抑制劑。這類抑制劑引入脲基，不但加強(qiáng)了水溶性，而且具有較高的選擇性。此外，它們還有分子量低、生物利用度好等優(yōu)點(diǎn)。芳香基脲類同時(shí)包含氫鍵受體和給體，而氫鍵受體和給體的同時(shí)存在能夠增加底物與靶點(diǎn)的作用機(jī)會(huì)，因而可能提高底物與蛋白靶點(diǎn)的結(jié)合度，達(dá)到增加底物活性的作用，已被廣泛證明具有多種生理活性，最近受到很多關(guān)注。同時(shí)脲類化合物被報(bào)道有抗腫瘤活性。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，脲類化合物對于人體肺癌、人體腎癌、人體結(jié)腸癌、人體肝癌、人體胃癌、人體乳腺癌都具有良好的抗腫瘤效果。例如:索拉非尼是一種新穎的雙芳基尿素類口服多激酶抑制劑，臨床上使用的是其甲苯磺酸鹽，它具有雙重抗腫瘤作用，其結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的芳香基脲類化合物，其結(jié)構(gòu)式為:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于: Rl各自獨(dú)立選自鹵素，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷基_0_，C1-4烷基-S-，羥基，硝基； R2是單環(huán)或雙環(huán)的6-9元芳基或雜芳基，所述雜芳基任選含有一個(gè)或多個(gè)選自Ν、0或S的雜原子；所述芳基、雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代:Cl-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，鹵代C1-4烷基，C6-10芳基-CO-，C6-10雜芳基-C ( = O)-，羥基，硝基； 其他如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于: Rl各自獨(dú)立選自氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，異丙基，三氟甲基，2，2，2_三氟乙基，甲氧基，乙氧基，甲巰基，硝基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于: R2是苯基、吡啶基、吡嗪基、IH-吲唑基，苯并噻唑基；上述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)所取代:甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，三氟甲基，苯甲?；?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于: m是0、1或2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于是以下化合物:
7.式(I)化合物用于制備HIV-1蛋白酶抑制劑的用途，所述式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式為:
8.式(I)化合物在制備用于治療由HIV-1蛋白酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述式(I)化合物如權(quán)利要求7中所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其特征在于:所述疾病是AIDS。
10.一種HIV-1蛋白酶抑制劑，其包含式(I)化合物作為活性成分和藥用載體，所述式(I)化合物如權(quán)利要求7中所定義。
11.一種用于治療由HIV-1蛋白酶介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物作為活性成分和藥用載體，所述式(I)化合物如權(quán)利要求7中所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于:所述疾病是AIDS。
全文摘要
一種HIV-1蛋白酶的脲類抑制劑，本發(fā)明涉及式(1)所示的芳香基脲類化合物，所述化合物具有HIV-1蛋白酶抑制活性，可用于制備HIV-1蛋白酶抑制劑，式(1)化合物的結(jié)構(gòu)式為
文檔編號A61K31/17GK103159686SQ20111041043
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者饒子和, 楊誠, 路支超, 唐延婷, 田珍, 劉偉 申請人:天津市國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院