專利名稱：5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物及其制備方法和應用的制作方法
5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物及其制備方法和應用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及能夠抑制某些蛋白激酶活性的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物及其制備方法和應用。
背景技術(shù)：
據(jù)WHO報道，腫瘤是嚴重危害人類健康的惡性疾病，近期的統(tǒng)計結(jié)果表明，惡性腫瘤占總死亡人數(shù)的22%以上，已成為城市人口死亡的第一原因。
近年來，隨著生命科學研究包括分子腫瘤學、分子藥理等學科的飛速發(fā)展，人們對腫瘤發(fā)生機制的了解不斷加深，惡性腫瘤內(nèi)的細胞傳導、細胞凋亡、血管生成等基本過程正在被逐步闡明，已有資料表明，超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有PTK活性，它們的異常表達將導致細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進而導致腫瘤發(fā)生，除此以外，PTK的異常表達還與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移以及腫瘤新生血管的生成密切相關(guān)[Cell，2000，103，211-215]。小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)成為目前靶向抗腫瘤治療的有效藥物。
目前臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多含有吲哚-2-酮結(jié)構(gòu)的化合物具有抗腫瘤活性，其中已上市或正處于臨床三期研究階段的有Sunitinib (已于2006年上市)，SU 6668 (三期臨床) 及 Intedanib (三期臨床)。Suntinib 是在 SU 6668 (VEGFR2 JC50 = 2 μ mol · L-1 ；PDGFR 8nmol · L-1 ；FGFR :1. 2 μ mol · L-1)的基礎(chǔ)上改造得到的，對多種酪氨酸激酶(VEGFR1/2/3 IC50 = 2-17nmol · L-1 ；PDGFR . IC50 = 55nmol · L-1 ；Flt-3. IC50 = 2Inmol · L-1 ；C-kit. IC50 =IOnmol · L—1)具有抑制作用，2005年上市用于治療腎癌和胃癌。Intedanib 口服有效的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對VEGFR1A/3 (IC50 = 13-34nmol · L—1)、PDGFR及FGFR均有抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種由下述通式(I )表示的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物
2.權(quán)利要求1所述的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)5-氟靛紅與鹽酸羥胺反應合成肟(II )；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物的制備方法，其特征在于， 步驟O)中，所述的酸性條件為使用硫酸、鹽酸、甲酸或乙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物的制備方法，其特征在于， 步驟(2)中，所述的還原為O 5°C下，肟(II )與氯化亞錫反應1 4h，還原得胺鹽(III)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物的制備方法，其特征在于，步驟O)中，氯化亞錫與肟(II )的摩爾比為2 10 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物的制備方法，其特征在于， 步驟(3)中，芳香胺(IV)經(jīng)羰基二咪唑保護的產(chǎn)物是將芳香胺(IV)與羰基二咪唑于室溫下反應2 4h得到。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，游離的胺鹽(III)與芳香胺(IV)經(jīng)羰基二咪唑保護的產(chǎn)物于室溫下反應2-12h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或6或7所述的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，胺鹽(III)、芳香胺(IV)與羰基二咪唑的摩爾比為1 1 1。
9.權(quán)利要求1所述的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由下述通式(Ⅰ)表示的5-氟吲哚-2-酮-3-脲類化合物，R為甲基或氫；Ar為取代或未取代的苯基、芳雜基。本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法和應用。本發(fā)明化合物能抑制腫瘤細胞生長，具有潛在抗腫瘤活性。
文檔編號A61P35/00GK102516153SQ20111041724
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者佘鵬偉, 方正, 楊照, 甘海峰, 郭凱, 韋萍 申請人:南京工業(yè)大學