專利名稱：一種克林霉素磷酸酯注射劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及ー種克林霉素磷酸酯注射劑的制備エ藝。
背景技術(shù)：
克林霉素(clindamycin)是1966年由Magerlein首次以氯原子取代林可霉素分子中第7位的羥基而得的半合成衍生物，為第三代林可霉素類抗生素，其抗菌活性強(qiáng)(抗菌作用較林可霉素強(qiáng)4 8倍)，原美國(guó)普強(qiáng)制藥廠(今為法瑪西亞)于1975年在全球首先上市了該產(chǎn)品?？肆置顾乜咕V廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性需氧菌、鏈球菌、葡萄球菌具有抗菌活性，對(duì)多種厭氧菌、衣原體、支原體、瘧原蟲(chóng)和弓形蟲(chóng)也具有抗菌活性。克林霉素主要用于治療金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性球菌和各種厭氧菌引起的感染。臨床常用于治療扁桃體炎和咽炎、肺部感染、骨關(guān)節(jié)感染等方面，用治痤瘡、心內(nèi)膜炎、膿毒癥、口腔感染、糖尿病及婦科感染等也取得了很好效果?？肆置顾卦谥委煻喾N感染包括危及生命的重癥感染方面取得了良好療效，加之ロ服吸收優(yōu)于林可霉素，誘發(fā)腹瀉等不良反應(yīng)亦低于林可霉素，已逐步取代了后者而廣泛運(yùn)用于臨床?？肆置顾亓姿狨榛瘜W(xué)半合成的克林霉素衍生物，它在體外無(wú)抗菌活性，進(jìn)入體內(nèi)后迅速水解為克林霉素發(fā)揮抗菌活性。克林霉素磷酸酯抗菌譜廣、吸收快、血藥濃度高、 不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，廣泛應(yīng)用于臨床治療各種感染性疾病。例如敏感菌所致的扁桃體炎、肺炎、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染、骨髄炎、敗血癥及手術(shù)感染等病癥，有較好的應(yīng)用前景。然而克林霉素磷酸酯存在著ロ服不吸收的缺點(diǎn)，故必須肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注給藥。因此開(kāi)發(fā)克林霉素磷酸酯注射劑是急需解決的問(wèn)題。注射劑是應(yīng)用最廣泛最重要的劑型之一，它具有下列優(yōu)點(diǎn)①作用迅速可靠，其藥液直接注入組織或血管，無(wú)吸收過(guò)程或吸收過(guò)程很短，因而血液濃度可迅速到達(dá)高峰發(fā)揮作用。又因其不經(jīng)過(guò)消化道，不受PH、酶、食物等影響，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，藥物含量不易損失，因此療效可靠，可用于搶救危機(jī)病人。②適用于不宜ロ服的藥物，易被消化液破壞的藥物或首過(guò)效應(yīng)顯著的藥物，以及ロ服后不宜吸收或?qū)ο来碳ば暂^大的藥物，均可設(shè)計(jì)制成注射劑。③適用于不能ロ服藥物的病人，如昏迷或不能吞咽的病人。④可發(fā)揮局部定位的作用，如局麻藥的使用和造影剤的局部造影。同時(shí)注射劑的也存在研制和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜；安全性及機(jī)體適用性差的缺點(diǎn)。為了用藥安全，生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格遵照GMP規(guī)程， 嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)。運(yùn)輸過(guò)程中也要將藥物存放在規(guī)定貯藏條件下。最后醫(yī)護(hù)人員正確使用，以上行為均能防止危險(xiǎn)的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
克林霉素磷酸酯存在著ロ服不吸收的缺點(diǎn)，故必須肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注給藥。本發(fā)明的目的是提供一種制備克林霉素磷酸酯注射劑的エ藝。進(jìn)ー步地，所述的克林霉素磷酸酯注射劑中，包含克林霉素磷酸酯、堿性物質(zhì)、活性炭以及藥學(xué)上可接受的載體。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受”指在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與哺乳動(dòng)物特別是人的組織接觸而無(wú)過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等并與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。所述“堿性物質(zhì)”可以是常見(jiàn)的堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。優(yōu)選為氫氧化鈉。所述“藥學(xué)上可接受的載體”可以是注射用水、橄欖油、丙ニ醇、油酸乙酯等作為載體。較優(yōu)地，采用注射用水作為載體，必要吋，可采用無(wú)菌的等滲鹽水溶液，也可以含有必要的抗氧劑、穩(wěn)定劑等。本發(fā)明提供的克林霉素磷酸酯注射劑的制備エ藝包括以下步驟 1.配制エ藝
(1)氫氧化鈉溶液的配制取適量氫氧化鈉，加注射用水稀釋，并混合均勻，備用；
(2)注射用水置配液罐中，加入處方量的氫氧化鈉，攪拌使溶解并混合均勻，加入克林霉素磷酸酷，攪拌使其完全溶解并混合均勻；
(3)用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.(Γ7. 0，補(bǔ)充注射用水至配制總量，加入藥用活性炭攪拌，過(guò)濾脫炭，用微孔濾膜過(guò)濾；
(4)取樣測(cè)定中間體含量和pH值，分裝于西林瓶中，半加丁基膠塞，裝盤，送入凍干箱， 插入溫度傳感器，關(guān)閉箱門。2.凍干エ藝
(1)開(kāi)啟凍干機(jī)，啟動(dòng)壓縮機(jī)，給板層制冷，設(shè)置導(dǎo)熱油溫度為，開(kāi)啟冷凝器閥，給冷凝器制冷；
(2)預(yù)凍結(jié)束，待冷凝器溫度達(dá)-60°C以后，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，待前箱真空度降至30 以下吋，開(kāi)始升溫升華干燥，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至35°C吋，保持導(dǎo)熱油的溫度不變，制品干燥溫度約為30°C吋，保持2、個(gè)小吋，至制品溫度與板層溫度基本保持一致，關(guān)閉中隔閥前箱真空度無(wú)明顯變化時(shí)，壓塞，出箱，軋蓋，燈檢合格后包裝即可。本發(fā)明制備的克林霉素磷酸酯注射劑克服了克林霉素磷酸酯ロ服不吸收的缺點(diǎn)， 可用于肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注給藥，其有益效果在干
單次靜脈滴注600mg克林霉素磷酸酷，血液中克林霉素立即達(dá)高峰，濃度為 11. 09士2. 02mg/L，8小時(shí)血濃度為1. 69士0. 35 mg/L ；單次肌注600mg克林霉素磷酸酷，血液中克林霉素1-2小時(shí)達(dá)到高峰，濃度為5. 92士 1. 45 mg/L, 8小時(shí)血濃度為2. 51 士0. 91 mg/L，有效血濃度可維持8小時(shí)以上?？肆置顾亓姿狨ソo藥后，主要在肝內(nèi)代謝，并經(jīng)膽汁和糞便排泄。每6小時(shí)靜脈滴注和肌肉注射600mg，膽汁中濃度可達(dá)48-55mg/L，部分經(jīng)尿排泄。靜脈滴注600mg，8小時(shí)排泄率分別為11. 72士 1. 33%和10. 51 士2. 68%。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方案作進(jìn)ー步描述。為表述方便，述及的化合物用其通用名表示。(一)、處方
權(quán)利要求
1.ー種克林霉素磷酸酯注射劑的制備エ藝，其包括配制エ藝(1)氫氧化鈉溶液的配制取適量氫氧化鈉，加注射用水稀釋，并混合均勻，備用；(2)注射用水置配液罐中，加入處方量的氫氧化鈉，攪拌使溶解并混合均勻，加入克林霉素磷酸酷，攪拌使其完全溶解并混合均勻；(3)用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. (Γ7. 0，補(bǔ)充注射用水至配制總量，加入藥用活性炭攪拌，過(guò)濾脫炭，用微孔濾膜過(guò)濾；(4)取樣測(cè)定中間體含量和pH值，分裝于西林瓶中， 半加丁基膠塞，裝盤，送入凍干箱，插入溫度傳感器，關(guān)閉箱門；以及凍干エ藝(1)開(kāi)啟凍干機(jī)，啟動(dòng)壓縮機(jī)，給板層制冷，設(shè)置導(dǎo)熱油溫度為，開(kāi)啟冷凝器閥，給冷凝器制冷；(2)預(yù)凍結(jié)束，待冷凝器溫度達(dá)-60°C以后，開(kāi)啟真空系統(tǒng)，待前箱真空度降至30 以下吋，開(kāi)始升溫升華干燥，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度升至35°C吋，保持導(dǎo)熱油的溫度不變，制品干燥溫度約為30°C吋，保持2、個(gè)小吋，至制品溫度與板層溫度基本保持一致，關(guān)閉中隔閥前箱真空度無(wú)明顯變化時(shí)，壓塞，出箱，軋蓋，燈檢合格后包裝即可。
2.如權(quán)利要求1所述的制備エ藝，其中所述克林霉素磷酸酯注射劑包含克林霉素磷酸酷、堿性物質(zhì)、活性炭以及藥學(xué)上可接受的載體。
3.如權(quán)利要求2所述的制備エ藝，其中所述的堿性物質(zhì)是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
4.如權(quán)利要求3所述的制備エ藝，其中所述的堿性物質(zhì)優(yōu)選是氫氧化鈉。
5.如權(quán)利要求2所述的制備エ藝，其中所述藥學(xué)上可接受的載體可以是注射用水、橄欖油、丙ニ醇、油酸乙酯等作為載體。
6.如權(quán)利要求5所述的制備ェ藝，其中所述藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選是注射用水。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種克林霉素磷酸酯注射劑的制備工藝，其包括配制工藝以及凍干工藝。所述克林霉素磷酸酯注射劑包含克林霉素磷酸酯、堿性物質(zhì)、活性炭以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明制備的克林霉素磷酸酯注射劑克服了克林霉素磷酸酯口服不吸收的缺點(diǎn)，可用于肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注給藥。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102525956SQ201110420628
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者謝麗華, 顧豐, 顏彥 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司