專利名稱：一種防治家畜子宮內(nèi)膜炎用復(fù)方利福昔明干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，涉及一種防治家畜子宮內(nèi)膜炎用復(fù)方利福昔明干混懸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
利福昔明(Rifaximin)是利福霉素SV的半合成衍生物，為廣譜、高效、低毒的腸道或局部用抗生素。該藥由意大利阿爾法公司研制開發(fā)，1987年作為抗感染性腹瀉藥物首先在意大利上市，之后在歐洲、美國等被廣泛應(yīng)用，2004年經(jīng)SFDA批準在我國醫(yī)學(xué)臨床上應(yīng)用，主要用于防治敏感菌所引起的急、慢性腸道感染等。已報道，上市劑型有干混懸劑、內(nèi)服膠囊劑、片劑、顆粒劑等。利福昔明抗菌譜廣，抗菌活性強。對革蘭陽性需氧菌中的金葡菌、表皮葡萄球菌、 腸球菌、艱難梭菌等、對革蘭陰性的大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、耶爾森菌及革蘭陽性厭氧菌均有高度抗菌活性，其抗革蘭陽性菌的活性強于革蘭陰性菌。利福昔明與其它利福霉素類抗生素一樣，殺菌作用機制也是通過與細菌DNA-依賴RNA聚合酶的B-亞單位不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合而抑制細菌RNA的合成，最終抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。由于與酶的結(jié)合是不可逆的，所以利福昔明對敏感菌呈殺菌活性，通過殺滅腸道或局部的病原體而在局部迅速發(fā)揮抗菌作用。利福昔明口服，基本無吸收，僅有不足0.025%的利福昔明以原形從尿中排出，故口服非常適合防治腸道細菌感染。大鼠單次口服利福昔明100mg/kg后，血清及肝臟中僅存在少量藥物(0. 2μ g/ml，9. 6μ g/ml)，，在胃腸黏膜達到較高濃度，在肝、腎、肺分布極少， 大部分藥物通過糞便排泄。大鼠單次口服利福昔明25mg/kg 72小時，糞便中的回收率為 53.4%，尿中的回收率僅為0.四(％。人健康志愿者禁食9小時后，口服利福昔明400mg， 血漿樣品中未檢出該藥；給藥48小時內(nèi)，尿中可見極少量的原形藥物(低于給藥劑量的 0.01% )。泌乳期或干奶期奶牛，每個乳頭注入IOOmg利福昔明，血漿內(nèi)未檢測利福昔明。與利福平等傳統(tǒng)利福霉素類衍生物相比，利福昔明增強了抗革蘭氏陰性菌作用， 不吸收，無全身副作用，尤其是不傳播結(jié)核桿菌耐藥性，使其在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用得到可能。 與氨基糖苷類抗生素相比，利福昔明抗菌譜更廣，活性更強，且無全身副作用(不損傷聽覺功能，不會引起腎功能不全)，腸道使用時也不需要腸道解痙藥及腸道吸附藥。與第三代氟喹諾酮類抗菌藥物相比，利福昔明增加了對鏈球菌等陽性菌的作用，且安全性更大。利福昔明耐受性好，不良反應(yīng)輕微，毒性小。小鼠口服LD50>5g/kg。SD大鼠每天灌服利福昔明25、50及100mg/kg，連續(xù)180d，除雌性大鼠血清總膽固醇出現(xiàn)劑量相關(guān)性增高外，其他血液學(xué)、血清生化及病理組織學(xué)檢查均未見異常改變。大鼠和家兔實驗均未觀察到利福昔明的胚胎毒性和致畸毒性作用。目前，醫(yī)學(xué)臨床上利福昔明主要用于防治敏感菌引起的急慢性腸道感染、腹瀉綜合征、夏季腹瀉、旅行者腹瀉、小腸結(jié)腸炎及手術(shù)期腸道預(yù)防用藥等。相關(guān)實驗顯示其療效好于環(huán)丙沙星、新霉素、磺胺甲惡唑/甲氧嘧啶等藥物。隨研究深入，其適應(yīng)癥擴大到皮膚及粘膜局部用藥，用于防治牙周、皮膚和陰道等敏感菌感染。利福昔明作用強，毒性低。歐盟、美國已允許利福昔明應(yīng)用于獸醫(yī)臨床，防治由敏感菌引起的局部和皮膚感染。如防治奶牛乳房灌注防治奶牛乳房炎，奶牛子宮內(nèi)給藥防治子宮內(nèi)膜炎，及防治多種動物如牛、羊、山羊、馬、兔等的局部感染，如牛、寵物皮膚細菌感染等。而我國獸醫(yī)臨床上，尚未見其應(yīng)用報道。新魚腥草素鈉(Sodium New Houttuyfonate)系合成的十二酰乙醛亞硫酸氫鈉加成物，系中藥魚腥草活性成分癸酰乙醛亞硫酸氫鈉(即合成魚腥草素)的同系物，化學(xué)結(jié)構(gòu)僅比合成魚腥草素脂肪鏈多二個碳原子和四個氫原子。二者均為表面活性劑，物理性狀、化學(xué)性質(zhì)、毒性、抑菌(藥理作用)等均及其相似。抑菌試驗、臨床試驗及提高機體免疫力方面研究表明中藥魚腥草性味辛、寒，具有清熱解毒、消腫排膿、利尿通淋之功效，臨床主要用于腫癰吐膿、痰熱喘咳、熱痢熱淋、癰腫瘡毒等，人工合成品類似物魚腥草素及新魚腥草素， 同樣具有抑菌、抗病毒，增強白細胞吞噬能力，提高血清備解素，增強機體免疫力等作用。主要用于上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺炎、附件炎等。其主要藥理作用包括1、抗菌、抗病毒作用對肺炎雙球菌、傷寒桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌及孢子絲菌、病毒等有明顯抑制作用。研究表明，新魚腥草素鈉0. lmg/ml能滅活甲1、甲3型流感病毒；0. 29mg/ml能滅活呼吸道合胞病毒(RSV)和腺病毒3型(ADV3)。體外抗菌試驗證明本品為對革蘭陽性及陰性細菌包括大腸桿菌、傷寒桿菌、肺炎雙球菌、流感桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、變形桿菌、卡它球菌、淋球菌、志賀氏菌、痢疾桿菌等細菌有明顯的殺菌和抑菌作用的廣譜抗生素。2、抗炎鎮(zhèn)痛作用對多種炎癥模型，如蛋清、組織胺、二甲苯等所致毛細血管通透性增高、滲出及腫脹等有明顯抑制作用。能抑制炎癥時毛細血管通透性的增加，有抗炎鎮(zhèn)痛作用，可延長熱痛反應(yīng)潛伏期及降低疼痛反應(yīng)的敏感性，拮抗甲醛致痛作用。3、提高機體免疫力增強機體白細胞的吞噬功能，提高血清備解素水平。增加機體的細胞免疫、體液免疫反應(yīng)，促進外周白細胞的吞噬能力，增高患者血和痰中的溶菌酶活性，并能舒張支氣管平滑肌，緩解平滑肌痙攣而止咳平喘等作用。4、抗腫瘤作用新魚腥草素腹腔注射，對患艾氏腹水癌的荷瘤水鼠，其腹水量，癌細胞總數(shù)和癌細胞分裂指數(shù)均明顯降低，而癌細胞內(nèi)的CAMP 水平增加。新魚腥草素鈉能顯著提高機體免疫力，刺激淋巴細胞轉(zhuǎn)化和提高吞噬細胞的活性，對多種病毒、細菌均有較強的抑制作用，同時具有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用作用，緩解疾病癥狀。醫(yī)學(xué)臨床已證實，新魚腥草素鈉注射液療效確切，安全性高，而且至今未見耐藥菌的報導(dǎo)，這是其他抗生素所不能比擬的。在抗生素濫用、交叉耐藥性逐年增加的情況下，國家已有相關(guān)政策限制抗生素在獸醫(yī)臨床上的使用。由于本品系非抗生素類抗感染藥，治療各種類型感染的療效與安全性俱佳，很少產(chǎn)生抗生素常見的耐藥性、過敏反應(yīng)及其它不良反應(yīng)，可替代抗生素用于治療各種感染，具有抗生素?zé)o法比擬的優(yōu)勢，同時也符合目前臨床用藥的趨勢。早在新魚腥草素研發(fā)上市之初，醫(yī)學(xué)臨床上就用于防治慢性盆腔炎、附件炎及子宮頸炎患者，給藥方式即可采用肌肉注射，也可采用局部宮頸表面涂布新魚腥草粉針，對婦科炎癥，療效肯定，毒性很低，對心，肝、肺、腎及血象，均未見異常。[邱翠琴，等.合成新魚腥草素的研究和臨床療效觀察，新醫(yī)學(xué)，1979，10 [12] 601]

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種利福昔明新魚腥草素鈉干混懸劑。本發(fā)明的另一目的是提供該利福昔明新魚腥草素鈉干混懸劑的制備方法。本發(fā)明的目的可通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)利福昔明新魚腥草素鈉干混懸劑，以利福昔明和新魚腥草素鈉為活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料制成干混懸劑；所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括稀釋劑、助懸劑、表面活性劑(潤濕劑)、PH緩沖劑。其中，所述的利福昔明新魚腥草素鈉干混懸劑包含如下成分利福昔明4. 0-16. 0 重量份，新魚腥草素鈉0. 5-8. 0重量份，稀釋劑20. 0-90. 0重量份，助懸劑0. 1-5. 0重量份， 表面活性劑0. 1-5. 0重量份，pH緩沖劑0. 5-6. 0重量份。所述的稀釋劑選自乳糖、蔗糖、無水葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、無水葡萄糖酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素或無水硫酸鈉中的任意一種或多種。所述的助懸劑包括但不限于阿拉伯膠、西黃耆膠、果膠、明膠、瓜耳樹膠、黃原膠、 海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、硅藻土、氫氧化鋁、瓊脂、高嶺土、 氫氧化鋁、微粉硅膠、硅酸鎂鋁、聚乙烯吡咯烷酮或羧乙基纖維素中的任意一種或多種。所述的表面活性劑(潤濕劑)選自十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆系列、吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40、吐溫-20、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯或大豆磷脂中的任意一種或多種。所述的pH緩沖劑選自枸櫞酸及枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉、硼酸或硼酸鈉中的任意一種或多種。所述的利福昔明新魚腥草素鈉干混懸劑的制備方法，先將利福昔明和新魚腥草素鈉藥物原料進行超微粉碎，過800目篩；取超微處理好利福昔明及新魚腥草素鈉原料及稀釋劑、混懸劑和/或助懸劑、表面活性劑、PH緩沖劑，按等量遞增混合法，混合均勻；無菌分裝后；再100°C流通蒸汽滅菌lh，即得。所述的利福昔明新魚腥草素鈉干混懸劑在制備治療和/或預(yù)防家畜子宮內(nèi)膜炎的藥物中的應(yīng)用。所述的家畜優(yōu)選奶牛、牛、羊、豬、犬。有益效果本發(fā)明針對獸醫(yī)臨床上，家畜(奶牛、牛、羊、豬、犬等)子宮內(nèi)膜炎疾病發(fā)病率比較高，市場上尚缺乏較好的防治藥物制劑，在充分調(diào)研基礎(chǔ)上，將利福昔明引入到國內(nèi)獸醫(yī)臨床，提供一種含有利福昔明和新魚腥草素鈉的子宮用干混懸劑及其制備方法。利福昔明為新型利福霉素類廣譜半合成抗生素類藥物，具有廣譜抗菌、抗毒素、耐藥菌少且不通過子宮粘膜吸收，無藥殘等優(yōu)點，可較好的防治奶牛子宮內(nèi)膜炎；新魚腥草素鈉具有抗菌消炎， 增強機體免疫力，協(xié)同利福昔明抗菌消炎，較之兩種單一藥劑對奶牛子宮內(nèi)膜炎的防治具有很好的療效，可在制備治療和/或預(yù)防家畜子宮內(nèi)膜炎的藥物中應(yīng)用；選用干混懸劑劑型，較好的保證了其體外穩(wěn)定性。又具有較好的載藥特性。制備中通過超微粉碎控制二主藥粒子，均小于800目篩，輔料選擇與最佳用量優(yōu)化保證了干混懸劑用注射用水稀釋時能迅速均勻分散，使成最佳制劑。 體外藥敏(微量肉湯稀釋法)實驗顯示，利福昔明對從奶牛、母豬子宮內(nèi)膜炎患畜臨床分離的金黃色葡萄球菌4株和鏈球菌5株，大腸桿菌4株，均呈高度抗菌活性；新魚腥草素鈉對金黃色葡萄球菌2株和鏈球菌2株有較好的抑制作用，但對大腸桿菌3株作用較弱；利福昔明與新魚腥草素鈉聯(lián)合藥敏試驗顯示，對葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌二者的 FIC分為0. 45,0. 48,0. 68，顯示有一定的協(xié)同相加作用?？紤]新魚腥草素鈉尚有強大的抗炎作用，故聯(lián)合應(yīng)用利福昔明新魚腥草素鈉防治家畜子宮內(nèi)膜炎抑制病原菌及癥狀恢復(fù)有協(xié)同增效作用。 1.處方
具體實施例方式利福昔明干混懸劑(每瓶500mg，含利福昔明50mg，新魚腥草素鈉IOmg)一、處方組成
利福昔明50000mg
新魚腥草素鈉
甘露醇
黃原膠
枸櫞酸
枸櫞酸鈉
吐溫80
無水硫酸鈉
共制備1000瓶
利福昔明
新魚腥草素鈉
甘露醇
黃原膠
硼酸
枸櫞酸鈉
泊洛沙姆F68
無水葡萄糖
共制備1000瓶 2.處方
IOOOOmg 200000mg 5000mg 5000mg IOOOmg 5000mg 加至 500000mg
50000mg IOOOOmg 200000mg IOOOOmg IOOOmg 5000mg 5000mg 加至 500000mg利福昔明50000mg
新魚腥草素鈉IOOOOmg3.處方
甘露醇170000mg
甲基纖維素3000mg
羧甲基纖維素鈉6000mg
枸櫞酸鈉5000mg
十二烷基硫酸鈉5000mg
無水葡萄糖加至 500000mg共制備1000瓶
利福昔明50000mg
新魚腥草素鈉IOOOOmg
甘露醇170000mg
黃元膠20000mg4.處方
羧甲基纖維素鈉5000mg
枸櫞酸鈉5000mg
泊洛沙姆F68IOOOOmg
乳糖加至 500000mg共制備1000瓶ニ、制法①首先將利福昔明、新魚腥草素鈉原料進行超微處理，使過800目篩；②處方中的 輔料干燥粉碎過100目；③按處方量稱取適量已處理的利福昔明、新魚腥草素鈉及輔料，按 等量遞增法混合15min，混合均勻；④將混合均勻的混合物分裝于IOml的已經(jīng)過滅菌處理 的西林瓶，壓蓋密封；⑤100°C流通蒸汽滅菌，即可。臨床應(yīng)用臨用前，每瓶加入IOml無菌注射用水，振蕩混勻后，即可使用。
權(quán)利要求
1.復(fù)方利福昔明干混懸劑，其特征在于以利福昔明和新魚腥草素鈉為活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料制成干混懸劑；所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括稀釋劑、助懸劑、表面活性劑、PH緩沖劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方利福昔明干混懸劑，其特征在于所述的復(fù)方利福昔明干混懸劑包含如下成分利福昔明4. 0-16. 0重量份，新魚腥草素鈉0. 5-8. 0重量份，稀釋劑 20. 0-90. 0重量份，助懸劑0. 1-5. 0重量份，表面活性劑0. 1-5. 0重量份，pH緩沖劑0. 5-6. 0重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方利福昔明干混懸劑，其特征在于所述的稀釋劑選自乳糖、蔗糖、無水葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、無水葡萄糖酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素或無水硫酸鈉中的任意一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方利福昔明干混懸劑，其特征在于所述的助懸劑選自阿拉伯膠、西黃耆膠、果膠、明膠、瓜耳樹膠、黃原膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲殼素、卡波母、瓊脂、糊精、硅藻土、氫氧化鋁、瓊脂、高嶺土、氫氧化鋁、微粉硅膠、硅酸鎂鋁、聚維酮或聚乙烯醇中的任意一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方利福昔明干混懸劑，其特征在于所述的表面活性劑選自十二烷基無水硫酸鈉、泊洛沙姆系列、吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40、吐溫-20、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、山梨醇脂肪酯或大豆磷脂中的任意一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方利福昔明干混懸劑，其特征在于所述的pH緩沖劑選自枸櫞酸及枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉、硼酸或硼酸鈉中的任意一種或多種。
7.權(quán)利要求2 6中任一項所述的復(fù)方利福昔明干混懸劑的制備方法，其特征在于主要包含如下步驟先將利福昔明和新魚腥草素鈉藥物原料進行超微粉碎，過800目，取超微處理好的利福昔明和新魚腥草素鈉藥物原料及稀釋劑、助懸劑、表面活性劑、表面活性劑、 PH緩沖劑，按等量遞增混合法，混合均勻；無菌分裝后；再100°C流通蒸汽滅菌lh，即得。
8.權(quán)利要求2 6所述的復(fù)方利福昔明干混懸劑在制備治療和/或預(yù)防家畜子宮內(nèi)膜炎的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的家畜為奶牛、牛、羊、豬、犬。
全文摘要
本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，涉及一種防治家畜子宮內(nèi)膜炎用復(fù)方利福昔明干混懸劑及其制備方法。該利福昔明新魚腥草素鈉干混懸劑，以利福昔明和新魚腥草素鈉為活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料制成干混懸劑。其制備方法為先將原料進行超微粉碎處理；將處理好的利福昔明、新魚腥草素鈉與適量填充劑、助懸劑、表面活性劑、潤滑劑、吸附劑、pH緩沖劑，按等量遞增混合法，混合均勻；分裝用100℃流通蒸汽滅菌1h，即得。利福昔明為新型利福霉素類廣譜半合成抗生素類藥物，具有廣譜抗菌、抗毒素等優(yōu)點，可較好的防治奶牛子宮內(nèi)膜炎；新魚腥草素鈉具有抗菌消炎，并增強機體免疫力，能夠協(xié)同利福昔明抗菌消炎，對防治奶牛子宮內(nèi)膜炎有很好的防治效果。
文檔編號A61K31/185GK102512417SQ201110425629
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月16日
發(fā)明者余祖功, 劉永旺, 周振雷, 張軍忍, 江善祥 申請人:南京農(nóng)業(yè)大學(xué)