專利名稱：金屬離子修飾介孔氧化硅及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及應(yīng)用于骨科修復(fù)材料和藥物載體的金屬離子修飾介孔氧化硅及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著骨缺損尤其釋骨質(zhì)疏松和骨髓炎等骨科病患者的增多，需要大量的骨修復(fù)材料進(jìn)行骨植入手術(shù)。目前已商業(yè)化的金屬和磷酸鈣等骨科修復(fù)材料在植入過(guò)程中存在很多問(wèn)題如修復(fù)速率慢、并發(fā)癥等。為此，在植入骨修復(fù)材料時(shí)，需負(fù)載生物生長(zhǎng)因子和緩釋藥物等以促進(jìn)組織愈合和增強(qiáng)治療效果。骨修復(fù)用藥不同于一般藥物治療，一方面需要所負(fù)載的藥物具有促進(jìn)骨修復(fù)或是治療疾病的作用；另一方面需要載體可以為骨生長(zhǎng)或是骨修復(fù)提供Ca、Mg、Zn、Sr和Mn等成骨所需的元素。介孔氧化硅具有極大的比表面積和孔容等優(yōu)勢(shì)，其載藥率高達(dá)30%以上。介孔氧化硅的載藥性能相比其它材料具有更好的載藥效果和較長(zhǎng)的釋放時(shí)間。介孔氧化硅材料由于其孔徑(Inm 30nm)與蛋白質(zhì)分子的尺寸Qnm 20nm)相匹配，而廣泛用于蛋白質(zhì)藥物的控釋、蛋白質(zhì)固定和酶固定。然而，在負(fù)載酸性藥物(尤其是酸性蛋白質(zhì))時(shí)，介孔氧化硅載體仍然存在爆釋現(xiàn)象和釋放時(shí)間過(guò)短等突出問(wèn)題。酸性藥物表面在中性的負(fù)載溶液或釋放溶液中呈負(fù)電性；而去除模板劑后的介孔氧化硅孔壁含有豐富的Si-OH基團(tuán)，這造成介孔氧化硅的零電勢(shì)點(diǎn)為2 4之間，在負(fù)載溶液或釋放溶液中通常介孔孔壁表面呈負(fù)電性。因此，在負(fù)載藥物或是釋放藥物的中性溶液中，介孔氧化硅和藥物均為負(fù)電性，發(fā)生靜電排斥，造成負(fù)載藥物時(shí)無(wú)法負(fù)載藥物或釋放藥物時(shí)出現(xiàn)爆釋現(xiàn)象，導(dǎo)致藥物載體效果大大減弱。對(duì)介孔氧化硅的孔壁表面進(jìn)行修飾可以改善其載藥性能。采用無(wú)機(jī)物修飾介孔氧化硅孔壁表面，可使介孔氧化硅與被載藥物發(fā)生較強(qiáng)作用，進(jìn)而增強(qiáng)介孔氧化硅-藥物體系的穩(wěn)定性，提高載藥率和延長(zhǎng)釋放時(shí)間。另外，金屬離子修飾的介孔氧化硅中Ca2+、Mg2+等離子進(jìn)入骨修復(fù)區(qū)域促進(jìn)和增強(qiáng)骨的修復(fù)和再生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了解決介孔氧化硅缺乏生物活性和載藥能力小等問(wèn)題，而提出了一種金屬離子修飾介孔氧化硅及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種金屬離子修飾介孔氧化硅，其特征在于介孔氧化硅采用金屬離子修飾；其中金屬離子是鈣離子、鎂離子、鋅離子、錳離子或鍶離子，優(yōu)選鈣離子； 金屬離子與硅的摩爾比為0. 01 0. 15 ；優(yōu)選金屬離子與硅的摩爾比為0. 02 0. 1。本發(fā)明還提供了上所述金屬離子修飾介孔氧化硅的制備方法，其具體步驟如下A)配制金屬鹽溶液；B)將介孔氧化硅材料分散在金屬鹽溶液中，分散后的介孔氧化硅-金屬鹽溶液于 10°C 40°C下蒸發(fā)溶劑后得白色固體，將白色固體置于10°C 80°C下干燥至恒重獲得介孔氧化硅-金屬鹽復(fù)合粉末；
C)將介孔氧化硅-金屬鹽復(fù)合粉末以0. 50C /min 10°C /min的升溫速率加熱到 500°C 700°C，保溫?zé)崽幚鞩h 5h，然后隨爐冷卻后得金屬離子修飾介孔氧化硅。優(yōu)選所述的金屬鹽為可溶性金屬硝酸鹽或金屬乙酸鹽，其中金屬為鈣、鎂、鋅、錳或鍶；優(yōu)選所述的金屬鹽溶液的濃度為10g/L 300g/L，溶劑是乙醇、甲醇或水；優(yōu)選所述的介孔氧化硅與金屬鹽溶液的固液比例為10g/L 100g/L;上述的介孔氧化硅可以是塊材、粉末、微球或支架。有益效果與現(xiàn)有的介孔氧化硅材料相比，本發(fā)明制得的高生物活性的金屬離子修飾介孔氧化硅材料在保持未修飾介孔氧化硅材料的大比表面積、高孔容和孔徑有序(圖1)的基礎(chǔ)上，還增強(qiáng)了其磷酸鈣的沉積能力(即生物活性，圖3和圖4)和藥物負(fù)載率(圖5)。


圖1不同金屬離子修飾介孔氧化硅的SAXRD圖譜㈧未修飾的介孔氧化硅，⑶鈣離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例1)，(C)錳離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例5)，(D)鍶離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例4)，(E)鎂離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例3)和(F)鋅離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例2)；圖2不同金屬離子修飾介孔氧化硅的FESEM照片(A)未修飾的介孔氧化硅，(B)鈣離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例1)，(C)鎂離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例3)，(D)鋅離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例2)，(E)錳離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例5)和(F)鍶離子修飾的介孔氧化硅(實(shí)施例4)；圖3不同添加量的鈣離子修飾介孔氧化硅在SBF中浸泡7天后的TEM照片和EDS 圖譜(A，D)鈣硅摩爾比為0. 02 (實(shí)施例1)，(B，E)鈣硅摩爾比為0. 04 (實(shí)施例6)和(D，F(xiàn)) 鈣硅摩爾比為0. 06 (實(shí)施例6)；圖4不同添加量的鈣離子修飾介孔氧化硅在SBF中浸泡7d后的WAXRD圖譜㈧ 未修飾的介孔氧化硅，(B)鈣硅摩爾比為0. 02 (實(shí)施例1)，(C)鈣硅摩爾比為0. 04 (實(shí)施例 6)和(D)鈣硅摩爾比為0. 06 (實(shí)施例6)；圖5不同添加量的鈣離子修飾介孔氧化硅的負(fù)載率(Drug loading capacities)。
具體實(shí)施例方式以下利用實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但不能認(rèn)為限制發(fā)明的范圍。實(shí)施例1將0. 5595g的Ca(NO3)2 ·4Η20加入到IOmL去離子水中，待其完全溶解后加入0. 7g 介孔氧化硅，充分分散后在25°C蒸發(fā)掉溶劑得到白色固體，白色固體在80°C下干燥至恒重。干燥后的白色固體在空氣氣氛下以1°C /min的升溫速率，升溫到550°C，并在550°C下煅燒池，得到鈣/硅摩爾比為0. 02的鈣離子修飾介孔氧化硅。實(shí)施例2將0. 2442g的Zn(NO3)2 · 6H20加入到20mL去甲醇中，待其完全溶解后加入0. 7g 介孔氧化硅，充分分散后在30°C蒸發(fā)掉溶劑得到白色固體，白色固體在50°C干燥至恒重。 干燥后的白色固體在空氣氣氛下以5°C /min的升溫速率，升溫到600°C，并在600°C下煅燒證，得到鋅/硅摩爾比為0. 07的鋅離子修飾介孔氧化硅。實(shí)施例3將0. 7623g的Mg(NO3)2 ·6Η20加入到20mL去離子水中，待其完全溶解后加入2. Og 介孔氧化硅，充分分散后在25°C蒸發(fā)掉溶劑得到白色固體，白色固體在50°C干燥至恒重。 干燥后的白色固體在空氣氣氛下以10°C /min的升溫速率，升溫到700°C，并在700°C下煅燒 3h，得到鎂硅摩爾比為0. 09的鎂離子修飾介孔氧化硅。實(shí)施例4將0. 3112g的Sr (NO3) 2加入到20mL去離子水中，待其完全溶解后加入1. 4g介孔氧化硅，充分分散后在35°C蒸發(fā)掉溶劑得到白色固體，白色固體在70°C干燥至恒重。干燥后的白色固體在空氣氣氛下以0. 50C /min的升溫速率，升溫到650°C，并在650°C下煅燒4h， 得到鍶硅摩爾比為0. 06的鍶離子修飾介孔氧化硅。實(shí)施例5將0. 021g的Mn(CH3COO)2加入到20mL去乙醇中，待其完全溶解后加入0. 2g介孔氧化硅，充分分散后在15°C蒸發(fā)掉溶劑得到白色固體，白色固體在20°C干燥至恒重。干燥后的白色固體在空氣氣氛下以2V /min的升溫速率，升溫到550°C，并在550°C下煅燒4h， 得到錳硅摩爾比為0. 037的錳離子修飾介孔氧化硅。實(shí)施例1 5不同金屬離子修飾介孔氧化硅的SAXRD圖譜如圖1所示；實(shí)施例1 5不同金屬離子修飾介孔氧化硅的FESEM照片如圖2所示；從圖1和圖2所示的XRD結(jié)果和FESEM照片表明，金屬離子的修飾沒(méi)有改變介孔氧化硅的介孔孔結(jié)構(gòu)和形貌特征。實(shí)施例6其它制備條件通實(shí)施例1，僅改變鈣鹽的量，得到鈣硅的摩爾比為0. 04和0. 06的鈣離子修飾介孔氧化硅。實(shí)施例7SBF的離子濃度與人體血漿濃度相似，配制過(guò)程中控制溫度為36. 5士0. 5°C，用 Tris緩沖液(C4H11NO3)和鹽酸溶液(IM)調(diào)節(jié)SBF溶液pH為7. 42士0. 1。取實(shí)施例1和實(shí)施例6中的金屬離子修飾介孔氧化硅lOOmg，分別浸泡在IOOmL的 SBF溶液中，放入溫度為37°C、轉(zhuǎn)速為160r/min的水浴搖床中。浸泡7天后，通過(guò)離心取離心沉淀，用乙醇洗滌兩遍后30°C干燥獲得的樣品經(jīng)過(guò)TEM/EDS和XRD測(cè)試(圖3和圖4)發(fā)現(xiàn)，金屬離子修飾的介孔氧化硅樣品中存在有磷灰石相，這表明金屬離子修飾提高了介孔氧化硅的生物活性。實(shí)施例8取實(shí)施例1-實(shí)施例5中的金屬離子修飾介孔氧化硅lOOmg，分別浸泡在IOmL濃度為30mg/mL的布洛芬/正己烷溶液中，放入溫度為25°C、轉(zhuǎn)速為160r/min的水浴搖床中，浸泡12h。吸附平衡后通過(guò)離心取白色沉淀，并用正己烷洗滌1遍，洗滌后的白色沉淀在60 0C 的烘箱中干燥至恒重。負(fù)載要藥物量用熱失重計(jì)算結(jié)果如圖5所示。由圖5可見(jiàn)金屬離子修飾可以提高介孔氧化硅的載藥能力。
權(quán)利要求
1.一種金屬離子修飾介孔氧化硅，其特征在于介孔氧化硅采用金屬離子修飾；其中金屬離子是鈣離子、鎂離子、鋅離子、錳離子或鍶離子；金屬離子與硅的摩爾比為0.01 0. 15。
2.一種制備如權(quán)利要求1所述的金屬離子修飾介孔氧化硅的方法，其具體步驟如下A)配制金屬鹽溶液；B)將介孔氧化硅材料分散在金屬鹽溶液中，分散后的介孔氧化硅-金屬鹽溶液于 10°C 40°C下蒸發(fā)溶劑后得白色固體，將白色固體置于10°C 80°C下干燥至恒重獲得介孔氧化硅-金屬鹽復(fù)合粉末；C)將介孔氧化硅-金屬鹽復(fù)合粉末以0.5°C/min 10°C /min的升溫速率加熱到 500°C 700°C，保溫?zé)崽幚鞩h 5h，然后隨爐冷卻后得金屬離子修飾介孔氧化硅。
3.按權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的金屬鹽為可溶性金屬硝酸鹽或金屬乙酸鹽，其中金屬為鈣、鎂、鋅、錳或鍶；所述的金屬鹽溶液的濃度為10g/L 300g/L，溶劑是乙醇、甲醇或水；所述的介孔氧化硅與金屬鹽溶液的固液比例為10g/L 100g/L。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有生物功能的金屬離子修飾介孔氧化硅及其制備方法，獲得了高生物活性的介孔氧化硅材料，調(diào)節(jié)金屬離子的含量和種類可以調(diào)節(jié)介孔氧化硅材料的生物活性、表面結(jié)構(gòu)和藥物負(fù)載率等。本發(fā)明解決了介孔氧化硅材料沒(méi)有生物活性的問(wèn)題，可以增強(qiáng)藥物在介孔內(nèi)的負(fù)載率以及擴(kuò)大其在骨科領(lǐng)域的使用。
文檔編號(hào)A61K47/02GK102552972SQ201110435549
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者徐虹, 李東旭, 李延報(bào), 相昊天, 許仲梓, 陸春華 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)