專利名稱：瑞替加濱的新晶型d及其制備方法
瑞替加濱具有抗驚厥、退熱與止痛活性，因而適合在藥物組合物中使用。目前以該化合物為有效成分的藥物已經(jīng)在歐盟和美國上市。
專利DE4200259公開了瑞替加濱的制備方法；專利CN1243506描述了瑞替加濱的 3種晶型，分別命名為變體A、B和C，并描述了 3種晶型的制備方法，但采用以上方法制備的 3種晶型粒度均較大且在晶體制備過程中，瑞替加濱易與所使用的溶劑乙醇、2-丙醇、正丁醇、乙腈或丙酮等形成溶劑化物，制備的晶體不純。EMEA公開技術(shù)文件顯示，需通過重結(jié)晶和研磨粉碎方法獲得均一晶體與粒度的瑞替加濱，才可保證其生物利用度。晶型不專一、 粒度不均質(zhì)、生物利用度不確定或不高、質(zhì)量難以控制等一系列不足，這給藥物制劑帶來很大的障礙，尤其是大劑量的制劑中，晶型、粒度、溶解度等一系列的不均質(zhì)，對藥品的質(zhì)量控制帶來很高的成本和風(fēng)險，臨床應(yīng)用也存在很高的風(fēng)險。發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種瑞替加濱新晶型D及其制備方法。
發(fā)明人通過大量的實驗，得出這樣一個結(jié)論在瑞替加濱的制備過程中，使用易揮發(fā)的乙醚、異丙醚作為溶劑，可制備出純的均一的粒度細(xì)的瑞替加濱新晶型D，該晶形不會形成溶劑化物，不用研磨粉碎可直接用于制劑生產(chǎn)，降低了產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量控制成本和臨床應(yīng)用風(fēng)險。
以上的晶型D不同于文獻、專利中所披露的晶型，通常情況下，以DSC(差式量熱掃描法)曲線來確定新晶型的特征，其X-射線衍射圖和IR光譜圖與已公開的A、B、C這三種晶型不盡相同。
本發(fā)明所披露的新晶型D的特點如下一X-射線衍射圖譜中，其反射作用在下列位置處與由已公開的三種晶體觀察到的反射作用不重合13. 22° ,13. 98° ,20. 46° ,22. 58° ,24. 44° ,24. 82° ;本發(fā)明的瑞替加濱瑞替加濱的新晶型D及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種N-(2-氨基-4-(4-氟芐氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(瑞替加濱)的新晶型D及其制備方法。
背景技術(shù)：
瑞替加濱(INNRetigabine, USAN Ezogabine)其化學(xué)名稱為 N-(2_ 氨基-4-(4-氟芐氨基)苯基)氨基甲酸乙酯，分子式為C16H18FN3O2，分子量為303. 3，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.瑞替加濱的新晶型D，其特征在于，該結(jié)晶X射線粉末衍射在(20 )5. 18° ,10. 60°， 13.22° ,13.98° ,15.70° ,18.26° ,20.46 ° ,21.40° ,22.22 ° ,22.58 ° ,23.06 °， 24. 44° ,24.82° ,27. 38°和28. 28。處具有特征吸收峰。
2.如權(quán)利要求I所述的瑞替加濱新晶型D，其特征在于，其結(jié)晶的DSC吸熱轉(zhuǎn)變溫度在 60。。 70。。。
3.如權(quán)利要求I或2所述瑞替加濱的新晶型D的制備方法，其特征在于，在_40°C至 40°C的溫度下，瑞替加濱在非質(zhì)子非極性溶劑中結(jié)晶出純凈的晶型。
4.如權(quán)利要求3所述瑞替加濱的新晶型D的制備方法，其特征在于，-20°C至20°C的溫度下進行所述結(jié)晶。
5.如權(quán)利要求3所述瑞替加濱的新晶型D的制備方法，其特征在于，所述非質(zhì)子非極性溶劑為乙醚、異丙醚中的任一種。
6.如權(quán)利要求5所述瑞替加濱的新晶型D的制備方法，所述非質(zhì)子非極性溶劑是乙醚。
7.如權(quán)利要求6所述瑞替加濱的新晶型D的制備方法，其具體步驟為將瑞替加濱和乙醚加入到溶解罐中，室溫攪拌至固體全部溶解，過濾，濾液抽入結(jié)晶罐中，冷至-40°C至40°C，攪拌析晶時，離心機過濾，乙醚洗滌，甩干，減壓干燥，得成品。
8.瑞替加濱的新晶型D在制備抗癲癇、神經(jīng)保護或止痛的藥物中的應(yīng)用。
9.含有瑞替加濱新晶型D以及賦形劑和/或輔料的藥物。
全文摘要
本發(fā)明屬于涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種N-(2-氨基-4-(4-氟芐氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(瑞替加濱)的新晶型D及其制備方法。本發(fā)明提供了新晶型的X-ray射線粉末衍射特征吸收峰和DSC吸熱轉(zhuǎn)變峰，瑞替加濱的新晶型D，其特征在于，該結(jié)晶X射線粉末衍射下在(2θ)5.18°，10.60°，13.22°，13.98°，15.70°，18.26°，20.46°，21.40°，22.22°，22.58°，23.06°，24.44°，24.82°，27.38°和28.28°處具有特征吸收峰，新晶型的DSC吸熱轉(zhuǎn)變在60℃～70℃。瑞替加濱新晶型D粒徑較細(xì)，平均粒徑為20～35μm，且呈正態(tài)分布，無需物理粉碎即可用于藥物制劑生產(chǎn)，減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)，降低生產(chǎn)成本，避免粉碎過程造成的污染以及藥物性質(zhì)改變，提高臨床用藥安全性。
文檔編號A61P25/04GK102531966SQ20111043610
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者呂傳濤, 焦培想, 邢來全, 邢來田 申請人:山東創(chuàng)新藥物研發(fā)有限公司