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      一種奧拉西坦注射液及其制備方法

      文檔序號(hào):846823閱讀:467來源:國知局
      專利名稱:一種奧拉西坦注射液及其制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域,更具體地講涉及一種奧拉西坦注射液及其制備方法。
      技術(shù)背景
      奧拉西坦,化學(xué)名稱為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,是由意大利ISF公司首先合成的吡咯烷酮類衍生物,為新一代腦代謝改善藥。在意大利首次上市的劑型為口服制劑和注射制劑。目前已開發(fā)上市的制劑有片劑、膠囊、注射液、凍干粉針。
      本品可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成,提高大腦對(duì)氧和葡萄糖的利用及ATP/ ADP的比值,使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加;作用于谷氨酸鹽促代謝受體,防止谷氨酸所致的神經(jīng)毒性;可改善記憶與智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能。適用輕中度血管性癡呆、 老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。本品毒性極低,無致突變和致癌作用及生殖毒性。在我國隨著人口老齡化趨勢(shì)的不斷加快,市場對(duì)本品的需求將會(huì)明顯增大。
      L. Gagliardi 等 A (HPLC Determination of Oxiracetam, Its Impurities, and Piracetam in Pharmaceutical Formulations[J]. Analytical Letters, 1994,27(5) :879-885)提到奧拉西坦的主要降解雜質(zhì)為奧拉西坦酸,化學(xué)名稱為 4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。該雜質(zhì)的主要降解途徑為乙酰胺基水解,脫掉氨基變成乙酸基。發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)研究,亦得到相同的結(jié)論。
      奧拉西坦在溶液中的水解與溶液的pH值和離子強(qiáng)度有關(guān)。為了保證奧拉西坦溶液的PH值維持在一定的范圍內(nèi),可使用緩沖鹽。國內(nèi)外已上市的奧拉西坦注射液中使用了磷酸二氫鈉作為PH值調(diào)節(jié)劑。因?yàn)榱姿岫溻c同時(shí)存在水解和電離,能產(chǎn)生H+和0H_,所以對(duì)溶液的PH值有一定的緩沖作用,當(dāng)其用量達(dá)到一定程度時(shí)能夠起到維持奧拉西坦溶液PH值的作用。但是,使用緩沖鹽會(huì)大大的增加溶液中的離子強(qiáng)度,這會(huì)加速奧拉西坦的水解。中國專利CN101396358A中使用枸櫞酸和枸櫞酸鈉作為pH調(diào)節(jié)劑,也存在同樣的問題。因此使用緩沖鹽作為PH值調(diào)節(jié)劑,會(huì)適得其反。
      要制得穩(wěn)定性良好的奧拉西坦注射液,需選擇合適的PH值調(diào)節(jié)劑,并能將溶液的 PH值維持在一定的范圍內(nèi)。發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的是提供一種配方簡單、質(zhì)量穩(wěn)定的奧拉西坦注射液。
      本發(fā)明的另一目的在于提供上述奧拉西坦注射液的制備方法,由該方法制得的制劑有關(guān)物質(zhì)含量低,穩(wěn)定性良好。
      本發(fā)明提供了一種奧拉西坦注射液,每1000ml注射液中含有奧拉西坦100 250g,用0. 01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)pH值至4. 0 5. 5,其余為注射用水。
      本發(fā)明提供了一種奧拉西坦注射液,是將奧拉西坦溶解于注射用水中,然后用 0. 01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)其pH值至4. 0 5. 5而制成,優(yōu)選用0. 05mol/L 的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH。
      本發(fā)明的另一目的在于提供上述奧拉西坦注射液的制備方法,包括以下步驟(1)取藥液全量60% 80%的注射用水,冷卻至30 60°C,邊攪拌邊加入處方量奧拉西坦,使其完全溶解;(2)用0.01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至4. 0 5. 5,用30 60°C的注射用水定容至處方全量,如有必要,可進(jìn)一步加入藥液全量的0. 1% (w/v%)的針用活性炭,攪拌吸附20分鐘,過濾除炭;(3)將步驟(2)制得的藥液經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾,得濾液,灌裝,熔封;(4)將制得的樣品放入滅菌柜內(nèi),121°C熱壓滅菌15分鐘,燈檢,得奧拉西坦注射液成PΡΠ O
      為了有利于溶解奧拉西坦,且總的溶液體積不超過藥液全量,初始注射用水的量為藥液全量的60% 80%,同時(shí)為了保證奧拉西坦的穩(wěn)定性,減少水解,注射用水的溫度應(yīng)控制在30 60°C。
      奧拉西坦在溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān),本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)滅菌后的奧拉西坦注射液雜質(zhì)含量有一定的增加,當(dāng)溶液的pH值在4. 0 6. 0之間時(shí),雜質(zhì)含量增長幅度最小。
      奧拉西坦水溶液的pH值一般低于4. 0,所以應(yīng)選擇一種合適的pH調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)溶液的PH值至要求的范圍內(nèi)。因?yàn)榱姿岫溻c溶液的pH值在4. 1 4. 5,如使用它作為 PH調(diào)節(jié)劑,當(dāng)達(dá)到一定的濃度時(shí),就可將溶液的PH值維持在一定的范圍內(nèi)。但是,本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)磷酸二氫鈉加入量越多,奧拉西坦越不穩(wěn)定,詳細(xì)可見實(shí)施例1。這是由于奧拉西坦的水解反應(yīng)受H+催化,隨著磷酸二氫鈉加入量的增加,離子強(qiáng)度增加,造成其水解反應(yīng)速率的加快。因此,使用磷酸二氫鈉或同類型本身具有緩沖對(duì)作用的物質(zhì)作為PH調(diào)節(jié)劑時(shí),應(yīng)越少越好。
      奧拉西坦水溶液經(jīng)滅菌后,都會(huì)存在一定的水解。由于產(chǎn)生了雜質(zhì),溶液的PH 值會(huì)增長。雜質(zhì)含量越多,PH值增長的幅度越大。當(dāng)磷酸二氫鈉的用量較少時(shí),就不能起到良好的緩沖作用。滅菌后的溶液的PH值會(huì)出現(xiàn)躍升,并且在存放過程中,隨著雜質(zhì)的增加, 溶液的PH值會(huì)超出6.0,進(jìn)而導(dǎo)致奧拉西坦更不穩(wěn)定,水解速率加快。因此,選擇一種合適的PH調(diào)節(jié)劑是本品最關(guān)鍵的問題。
      因?yàn)楸酒返乃夥磻?yīng)與溶液的pH值密切相關(guān),而且水解產(chǎn)生的雜質(zhì)會(huì)導(dǎo)致溶液 PH值的改變。所以一般都不會(huì)考慮使用沒有pH值緩沖能力的物質(zhì)作為pH值調(diào)節(jié)劑,如 NaOH。但是本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn),使用一定濃度的NaOH溶液作為pH調(diào)節(jié)劑可以帶來意想不到的作用,NaOH溶液的濃度為0. 01mol/L 0. lmol/L,優(yōu)選0. 05mol/L。使用該濃度 NaOH溶液,配料過程中可避免局部濃度過高導(dǎo)致奧拉西坦的降解,也不會(huì)因?yàn)闈舛冗^低,用量過大,給生產(chǎn)配料帶來麻煩。使用NaOH溶液作為pH調(diào)節(jié)劑,滅菌后溶液的雜質(zhì)含量明顯低于使用磷酸二氫鈉作為PH值調(diào)節(jié)劑的溶液。由于溶液中雜質(zhì)含量少,pH值只有小幅的增長,其幅度明顯低于使用低劑量磷酸二氫鈉的溶液。即使在整個(gè)有效期內(nèi)溶液的雜質(zhì)含量和PH值都不會(huì)出現(xiàn)明顯的增長。
      與磷酸二氫鈉相比較,NaOH的安全性更高。使用磷酸二氫鈉,會(huì)增加血液中磷的含量,可能會(huì)導(dǎo)致高磷血癥并誘發(fā)低鈣血癥出現(xiàn)手足麻木、搐搦、肌痙攣、呼吸困難等現(xiàn)象。
      因此從安全性和有效性的角度考慮,使用NaOH作為本品的pH值調(diào)節(jié)劑有明顯的4優(yōu)勢(shì)。配制完成后的奧拉西坦溶液的濃度為100 250mg/ml,優(yōu)選200mg/ml。將溶液灌裝于玻璃安瓿瓶中,熔封后,置于滅菌柜滅菌,溫度為121°C,恒溫15分鐘。
      綜上所述,從處方上來看,在輔料的選擇上,本發(fā)明人遵循了在能制備出安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定、滿足臨床需要的產(chǎn)品的基礎(chǔ)上,輔料的種類、用量越少越好的原則。本品所用輔料為NaOH,用量少,可避免輔料帶來的難以預(yù)料的副作用,同時(shí)大大簡化生產(chǎn)時(shí)的配料步驟。從生產(chǎn)工藝來看,配料過程簡單,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。由于采用了上述的處方和工藝,產(chǎn)品最終的滅菌條件為121°C,恒溫15分鐘,F(xiàn)0值大于12,屬于過度殺滅,保證了產(chǎn)品的無菌保障水平大于10_6,確保了產(chǎn)品的安全性。另外,制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性良好,雜質(zhì)含量水平低, 保證了用藥的安全性和有效性。最后,本品的長期存放條件可由現(xiàn)有產(chǎn)品規(guī)定的低于20°C 改為室溫存放,更有利于產(chǎn)品的運(yùn)輸,庫存和臨床使用,降低患者的用藥成本。
      具體實(shí)施方式
      實(shí)施例1取6. 4L注射用水,將注射用水冷卻至30°C,邊攪拌邊加入4. Okg奧拉西坦,使其完全溶解;將溶液等分為8份,分別加入不同量(如表1所示)的NaH2PO4,然后分別用30°C的注射用水定容至處方全量1. OL ;將藥液分別經(jīng)0. 22 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾,得濾液;將濾液按Ig/支灌裝入玻璃安瓿瓶中,熔封;將樣品放入滅菌柜內(nèi),滅菌(溫度121°C,恒溫時(shí)間 15分鐘);燈檢,得8個(gè)不同處方的奧拉西坦注射液成品。
      將上述8個(gè)不同處方的成品,存放于40°C的留樣箱中,于第30天取樣,考察樣品的 PH值和總雜質(zhì),結(jié)果見下表1:表1 NaH2PO4使用量對(duì)溶液pH值和總雜質(zhì)的影響
      權(quán)利要求
      1.一種奧拉西坦注射液,每IOOOml注射液中含有奧拉西坦100 250g,用0. Olmol/ L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)pH值至4. 0 5. 5,其余為注射用水。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉西坦注射液,其中每IOOOml注射液中含有奧拉西坦 200g。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉西坦注射液,其中NaOH溶液的濃度為0.05mol/L。
      4.一種制備權(quán)利要求1-3所述的任一種奧拉西坦注射液的方法,它包括以下步驟(1)取藥液全量60% 80%的注射用水,冷卻至30 60°C,邊攪拌邊加入處方量奧拉西坦,使其完全溶解;(2)用0.01mol/L 0. lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值至4. 0 5. 5,用30 60°C的注射用水定容至處方全量;(3)將藥液經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜過濾,得濾液,灌裝,熔封;(4)將制得的樣品放入滅菌柜內(nèi),121°C熱壓滅菌15分鐘,燈檢,得奧拉西坦注射液成品。
      5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧拉西坦注射液的制備方法,其中步驟(2)可進(jìn)一步加入藥液全量的0. 1% (w/v%)的針用活性炭,攪拌吸附20分鐘,過濾除炭。
      全文摘要
      本發(fā)明提供了一種奧拉西坦注射液,每1000ml注射液中含有奧拉西坦100~250g,用0.01mol/L~0.1mol/L的NaOH溶液調(diào)pH至4.0~5.5,其余為注射用水。本發(fā)明還提供了該奧拉西坦注射液的制備方法。本發(fā)明的奧拉西坦注射液雜質(zhì)含量低,穩(wěn)定性好,可以在室溫條件下貯存。
      文檔編號(hào)A61K47/04GK102512363SQ201110436228
      公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
      發(fā)明者喻義, 張鵬宇, 王小霞, 袁璐, 黃興錕 申請(qǐng)人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司
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