專利名稱：一種含有對乙酰氨基酚和右美沙芬的復方口腔崩解片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明為藥物制劑領域，具體涉及一種含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的復方口腔崩解片及制備方法。
背景技術：
感冒是一種常見的多發(fā)病，一般認為普通感冒是有鼻病毒引起的，由于目前對于病毒尚沒有特效藥，故主要采用對癥治療。感冒癥狀多種多樣，主要包括發(fā)燒、鼻漏、咳嗽、鼻塞等，這些癥狀往往不是全部同時出現(xiàn)，而“全能型”的感冒藥往往含有某一兩種成分是針對并未出現(xiàn)癥狀的。這無疑額外增加了患者的治療經濟負擔，更為嚴重的是可能造成不必要的副作用。用針對性緩解最令人不適的感冒癥狀的特定制劑治療更明智。對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬療效確切，臨床用藥經驗長達幾十年，安全有效，其中對乙酰氨基酚為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，它通過抑制中樞神經系統(tǒng)中的前列腺素的合成以及阻斷痛覺神經末梢的 沖動而產生鎮(zhèn)痛作用，通過下丘腦體溫調節(jié)中樞而產生解熱作用，適用于緩解輕度至中度的疼痛，如感冒引起的發(fā)熱、頭痛、關節(jié)痛、神經痛等，是一種經過長期臨床驗證，國內外廣泛使用安全有效的解熱鎮(zhèn)痛藥；氫溴酸右美沙芬能有效鎮(zhèn)咳，系中樞性鎮(zhèn)咳藥，通過抑制延髓中樞而鎮(zhèn)咳，其鎮(zhèn)咳作用可與可待因相等或稍強，無鎮(zhèn)痛作用或成癮性。1988年WHO推薦可取代可待因的高效安全止咳藥，無耐藥性和成癮性，適合長期藥物治療和兒童服用。許多國家藥品監(jiān)督管理法都將氫溴酸右美沙芬列入最小限制的類別，其直接抑制咳嗽中樞和外周雙重性鎮(zhèn)咳，作用強大且持久，二者合用用于暫時緩解癥狀、未成年人疼痛、頭痛、未成年人咽喉痛、因感冒引起咽喉和支氣管炎癥而導致的未成年人咳嗽和暫時退燒。口腔崩解片這種劑型創(chuàng)建之初即是為了滿足特殊人群的服藥順應性問題，能在無需飲水的情況下，迅速(60秒內)崩解，便于患者吞咽。Triaminic Softchews Cough & Sore Throat(活性成分:對乙酸氨基酌.160mg ;氫溴酸右美沙芬5 mg)是諾華公司在美國和加拿大上市的兒童用非處方感冒藥,TriaminicSoftchews 系列口腔崩解片是諾華公司與實驗室公司合作，采用Cima掩味口腔崩解片技術(OraSolv )開發(fā)的產品，其采用相凝聚法分別制備對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬微囊(即用乙基纖維素包衣)，然后與填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑和甜味劑或香精等壓片藥學輔料混合均勻，壓片，制備口腔崩解片。但是該技術存在以下幾方面的問題:①需要使用有機溶劑環(huán)已烷作為包衣材料和主藥的溶劑，增加環(huán)境污染及對生產人員的身體損害的風險；②可能存在兩種微囊混合不均勻的風險；③最終制備的片劑片重較大(大于lg)，造成患者尤其是兒童用藥順應性降低需要特殊的制劑工藝設備。本發(fā)明將對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬粉碎、過篩，加入填充劑混合均勻，加入粘合劑采用離心造粒的方式制備顆粒，然后采用流化床底噴包衣工藝進行掩味包衣制備包衣顆粒，相對于OraSolv 技術，具有以下幾方面的優(yōu)勢:①制備的包衣顆粒粒徑為60 100目，制備成口崩片明顯減少沙礫感；②消除兩種包衣顆粒混合不均勻的風險降低片重，提高患者用藥的順應性制備工藝簡化，易于質量控制和工業(yè)化生產；⑤采用普通的口服固體制劑的生產設備，具有較強的生產適應性；⑥避免使用二類溶劑環(huán)己烷，消除環(huán)境污染的風險及對生產人員的身體損害；⑦本發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，以乙基纖維素為包衣材料采用流化床底噴包衣制造的顆粒制成對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬復方口腔崩解片，其溶出速率明顯太低，達不到快速崩解的效果，但在包衣材料乙基纖維素中加入致孔劑后，其口腔崩解片的溶出速率大幅提高，至少與上市相當或更好。因此，本發(fā)明提供了一種含有乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬組成的口腔崩解片及制備方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的提供了一種含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬復方口腔崩解片，該口腔崩解片該包括:
a乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬包衣顆粒，其中，所述包衣顆粒的其顆粒粒徑為60 100目，所述包衣顆粒包含含有乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的顆粒和涂于所述顆粒表面的包衣材料，所述包衣材料包括乙基纖維素和至少一種致孔劑；
b填充劑為，選自直壓甘露醇(Pearlitol 200 SD)、甘露醇、微晶纖微素或它們的混合
物；
c崩解劑，選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮)或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； d潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂； e泡騰劑。上述本發(fā)明的含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬復方口腔崩解片，其中，所述含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的顆粒還含有填充劑和粘合劑，所述填充劑為蔗糖，其用量為片重的I 5% ;所述粘合劑為蔗糖溶液或4%羥丙甲纖維素水溶液，所述包衣材料乙基纖維素的用量為使含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的顆粒增重10 50%(以乙基纖維素計)；所述的致孔劑為聚乙烯`吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙甲纖維素或它們的混合物，所述乙基纖維素與致孔劑重量比為10:1 1:1，所述聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和羥丙甲纖維素中任意兩種組分的比例為1:10 10:1 ;所述包衣材料還包含抗粘劑、致孔劑和溶劑，所述的抗粘劑為硬脂酸鎂，所述的溶劑為無水乙醇或醇水混合物。上述本發(fā)明的含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬復方口腔崩解片，優(yōu)選的，所述對乙酰氨基酚的含量為160mg，所述氫溴酸右美沙芬的含量為5mg，所述填充劑為甘露醇200SD(Pearlitol 200 SD或稱直壓甘露醇)、甘露醇、微晶纖微素或它們的混合物，所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，其中崩解劑的用量為片重的3 10%，填充劑Pearlitol 200 SD的用量為片重的O 55%，填充劑甘露醇的用量為片重的O 55%，微晶纖微素用量為片重的I 10%，優(yōu)選的，填充劑Pearlitol 200 SD的用量為片重的20 55%，填充劑甘露醇的用量為片重的20 55% ;所述泡騰劑為檸檬酸和碳酸氫鈉，其中檸檬酸占片重的0.38 2.3% ;碳酸氫鈉占片重的0.5-3%。該口腔崩解片還進一步包括粘合劑、助流劑、甜味劑或香精，所述粘合劑、助流劑、甜味劑或香精均為本領域常規(guī)藥用輔料，其用量為常規(guī)用量，優(yōu)選地，所述粘合劑為微晶纖維素(在本發(fā)明的口腔崩解片中既起填充劑作用又可起粘合劑作用)，所述助流劑為二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉的至少一種，優(yōu)選二氧化硅；所述的甜味劑為阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖中的至少一種或它們的任意混合物，優(yōu)選三氯蔗糖；所述的香精為橙香精、葡糖香精、櫻桃香精中的至少一種或它們的任意混合物，優(yōu)選橙香精。本發(fā)明的另一目的提供了一種制備含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬復方口腔崩解片的方法，該方法包括以下過程:
O分別粉碎蔗糖、對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬，過80目篩，混合，形成均勻的粉
末；
2)制備蔗糖溶液或4%羥丙甲纖維素水溶液作為粘合劑；
3)將適量的步驟2)的粘合劑加入步驟I)所得的粉末中，采用離心造粒技術造粒，干燥，過用60目篩，得到含藥顆粒；
4)包衣液的配制:將乙基纖維素和致孔劑用包衣溶劑完全溶解，加入抗粘劑硬脂酸鎂攪拌分散，過60目篩,制成包衣液；
5)用步驟4)的包衣液采用流化床底噴包衣技術對步驟3)的含藥顆粒進行包衣，得包衣顆粒；
6)將步驟5)的包衣顆粒和填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑藥用輔料混合均勻，直接壓片，制得含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的復方口腔崩解片。上述本發(fā)明的方法，所述對乙酰氨基酚的含量為160mg，所述氫溴酸右美沙芬的含量為5mg ;所述的致孔 劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙甲纖維素或它們的混合物，所述乙基纖維素與致孔劑重量比為10:1 1:1，所述聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和羥丙甲纖維素中任意兩種組分的比例為1:10 10:1 ;所述填充劑為甘露醇、微晶纖微素、蔗糖或它們的混合物，所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其中，崩解劑的用量為片重的3 10% ;填充劑Pearlitol 200 SD的用量為片重的O 55%，填充劑甘露醇的用量為片重的O 55%，填充劑微晶纖微素的用量為片重的I 10%，優(yōu)選的，填充劑Pearlitol 200 SD的用量為片重的20 55%，填充劑甘露醇的用量為片重的20 55% ;所述泡騰劑優(yōu)選檸檬酸和碳酸氫鈉，其中，檸檬酸占片重的0.38 2.3% ;碳酸氫鈉占片重的
0.5-3% ;所述潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂，優(yōu)選硬脂酸鎂，用量為常規(guī)用量；在步驟3)中還包括粘合劑、助流劑、甜味劑或香精，其用量為常規(guī)量，其中，所述粘合劑為微晶纖維素(在本發(fā)明的口腔崩解片中既起填充劑作用又可起粘合劑作用)，所述助流劑為二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉的至少一種，優(yōu)選二氧化硅；所述的甜味劑為阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖中的至少一種或它們的任意混合物，優(yōu)選三氯蔗糖；所述的香精為橙香精、葡糖香精、櫻桃香精中的至少一種或它們的任意混合物，優(yōu)選橙香精。上述述本發(fā)明方法，步驟I)中還包括填充劑/和粘合劑，所述填充劑為蔗糖，其用量為片重的I 5% ;所述粘合劑為蔗糖溶液或4%羥丙甲纖維素水溶液，所述包衣材料乙基纖維素，其用量為使含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的顆粒增重10 50% (以乙基纖維素計)，所述包衣材料還包含抗粘劑和溶劑，所述的抗粘劑為硬脂酸鎂，所述的溶劑為無水乙醇或醇水混合物。本發(fā)明參照中國專利CN101756918 A中描述的崩解時限測定方法，進行崩解時限的測定，方法為:取6支直徑為1.5cm的兩端開口玻管，底端套25目不銹鋼篩網(wǎng)(篩孔直徑約為710 μ m),外套透明管套,將裝置置于恒溫水浴中，水浴溫度為37土 TC,加入12mL水(每管< 2mL)，恒溫，檢查方法:取本品6片，分別加入各玻管中，計時觀察崩解情況，均應在Imin內崩解，無聚集的塊狀物。
按照《中國藥典》2010年版附錄X C溶出度測定法第二法(槳法)進行本發(fā)明的口腔崩解片和Triaminic Softchews Cough & Sore Throat (從市場購得)在不同介質、不同時間點的溶出度，并根據(jù)結果繪制溶出曲線，評價本發(fā)明的口腔崩解片在不同介質中的溶出行為，溶出條件見實施例。本發(fā)明的含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的復方口腔崩解片，避免了現(xiàn)有技術(上市產品Triaminic Softchews Cough & Sore Throat)采用相凝聚法分別制備乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬微囊的復雜操作及其采用不利于環(huán)保的二類溶劑環(huán)已烷，因此，與現(xiàn)有技術相比(Triaminic Softchews Cough & Sore Throat),本發(fā)明的復方口腔崩解片制備工藝簡單、環(huán)保，在改善口味、沙礫感、溶出度和崩解時限方面至少與上市產品相當，特別在溶出度方面相當于或好于上市產品Triaminic Softchews Cough & Sore Throat,提高患者尤其是兒童用藥的順應性。具體實施例
下述實施例用于進一步解釋本發(fā)明，是并不表示本發(fā)明僅限于以下實施例。
實施例1:以乙基纖維素為包衣材料制備包衣顆粒并壓片 處方:
權利要求
1.一種含有對乙酰氨基酚和右美沙芬的復方口腔崩解片，包括: a對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬包衣顆粒，其中，所述包衣顆粒的其顆粒粒徑為 。60 100目，所述包衣顆粒包含含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的顆粒和涂于所述顆 粒表面的包衣材料，所述包衣材料包括乙基纖維素和至少一種致孔劑； b填充劑為直壓甘露醇、甘露醇、微晶纖微素或它們的混合物； c崩解劑，選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； d潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂； e泡騰劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述對乙酰氨基酚的含量為160mg，所述氫溴酸右美沙芬的含量為5mg。
3.根據(jù)權利要求1所述的口腔崩解片，所述顆粒還含有填充劑和粘合劑。
4.根據(jù)權利要求3所述的口腔崩解片，所述填充劑為蔗糖，用量為片重的I 5%;或所述粘合劑為蔗糖溶液或羥丙甲纖維素水溶液。
5.根據(jù)權利要求1所述的口腔崩解片，所述乙基纖維素用量為使含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的顆粒增重10 50%。
6.根據(jù)權利要求1所述的口腔崩解片，所述包衣材料還進一步包括抗粘劑和溶劑。
7.根據(jù)權利要求6所述的口腔崩解片，所述的抗粘劑為硬脂酸鎂，所述的溶劑為無水乙醇或醇水混合物。
8.根據(jù)權利要求1所述的口腔崩解片，所述致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙甲纖維素或它們的混合物。
9.根據(jù)權利要求8所述的口腔崩解片，所述的致孔劑聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和羥丙甲纖維素任意兩種組分的重量比為1:10 10:1。
10.根據(jù)權利要求1所述的口腔崩解片，所述乙基纖維素與致孔劑重量比為10:1 1:1o
11.根據(jù)權利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述崩解劑的用量為片重的3 10%;或所述直壓甘露醇的用量為片重的O 55%,所述甘露醇的用量為片重的O 55%,所述微晶纖微素的用量為片重的I 10%。
12.根據(jù)權利要求11所述的口腔崩解片，所述直壓甘露醇的用量為片重的20 55%，所述甘露醇的用量為片重的20 55%。
13.根據(jù)權利要求1所述的口腔崩解片，所述的泡騰劑為檸檬酸和碳酸氫鈉，其中，所述檸檬酸為片重的0.38-2.3%，所述碳酸氫鈉為片重的0.5-3%。
14.根據(jù)權利要求1所述的口腔崩解片，還包括助流劑、甜味劑、香精或它們的任意混合物。
15.一種制備權利要求1至13任一所述的復方口腔崩解片的方法，該方法包括以下過程: 1)分別粉碎蔗糖、對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬，過80目篩，混合，形成均勻的粉末； 2)制備蔗糖溶液或聚乙烯吡咯烷酮水溶液作為粘合劑； 3)將適量的步驟2)的粘合劑加入步驟I)所得的粉末中，采用離心造粒技術造粒，干燥，過用60目篩，得到含藥顆粒； 4)包衣液的配制:將乙基纖維素和致孔劑用包衣溶劑完全溶解，加入硬脂酸鎂，攪拌分散，過60目篩,制成包衣液； 5)用步驟4)的包衣液采用流化床底噴包衣技術對步驟3)的含藥顆粒進行包衣，得包衣顆粒； 6)將步驟5)的包衣顆粒和填充劑、崩解劑、潤滑劑和泡騰劑藥用輔料混合均勻，直接壓片，制得含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的復方口腔崩解片。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，在步驟4)所述的包衣溶劑為無水乙醇或醇水混合物。
17.根據(jù)權利要求15所述的方法，在步驟4)所述的致孔劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙甲纖維素或它們的混合物。
18.根據(jù)權利要求15所述的方法，在步驟6)中還包括助流劑、甜味劑、香精或它們的任意物。
全文摘要
本發(fā)明為藥物制劑領域，具體涉及一種含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的復方口腔崩解片及制備方法，所述口崩片包括a對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬包衣顆粒，其中，所述包衣顆粒的其顆粒粒徑為60～100目，所述包衣顆粒包含含有對乙酰氨基酚和氫溴酸右美沙芬的顆粒和涂于所述顆粒表面的包衣材料，所述包衣材料包括乙基纖維素少和一種致孔劑；b填充劑為直壓甘露醇、甘露醇、微晶纖微素或它們的混合物；c崩解劑，選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；d潤滑劑為滑石粉或硬脂酸鎂；e泡騰劑。
文檔編號A61K31/485GK103169706SQ201110441040
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月26日 優(yōu)先權日2011年12月26日
發(fā)明者肖波, 張濤, 王立, 歐云國, 萬娟 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司