專利名稱：一種阿侖膦酸鈉維生素d3藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑，尤其涉及一種阿侖膦酸鈉維生素D3的藥物制劑，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。其最大的危害在于發(fā)生脆性骨折，即在輕微碰撞或外力下就可發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折在西方國家及其普遍，每年用于治療骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折方面耗資巨大。此外，骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折還造成數(shù)以萬計(jì)的患者殘疾或早逝。在美國患椎骨骨折和髖骨骨折的老年人中，12%_20%的病例是致命性的。約10%的患者在3個(gè)月內(nèi)死于手術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥；20%在1年內(nèi)去世。其死亡率在各種疾病中占12位。目前我國骨質(zhì)疏松癥患者多達(dá)8800萬，總患病率為12. 4%，其中骨折發(fā)生率為27.5%-32.6%。隨著人口壽命的延長和社會(huì)的老齡化，骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)病率將會(huì)越來越高。用于治療骨質(zhì)疏松癥或防治由于骨質(zhì)疏松而導(dǎo)致的骨折的藥物雙膦酸鹽類化合物是1969年由Fleisch等合成的。已發(fā)展成為抗代謝性骨病的一類新藥，用于治療骨質(zhì)疏松癥，變形性骨炎，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥和骨痛癥等。特別是“以骨量減少和骨結(jié)構(gòu)破壞為特征而導(dǎo)致骨脆性和骨折率增加”的骨質(zhì)疏松癥。目前，在已上市的雙磷酸鹽類藥物中以阿侖膦酸鹽使用最為廣泛，但由于阿侖膦酸鹽吸收程度差，生物利用度低，且食物和礦物質(zhì)等可顯著減少其吸收，因此阿侖膦酸鹽制劑必須在每天第一次進(jìn)食、喝飲料或給予其它藥物治療之前的至少半小時(shí)，用白水送服，且病人應(yīng)避免躺臥，否則會(huì)降低吸收率、增加發(fā)生食道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)，給患者服用帶來了諸多不便，且療效不能得到較高的發(fā)揮。然而，現(xiàn)有技術(shù)沒有公開改善阿侖膦酸鈉藥物溶解性質(zhì)以及制劑特性的技術(shù)方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷、提供一種阿侖膦酸鈉維生素D3藥物制劑，該制劑應(yīng)具有良好的溶解性和制劑特性，吸收程度好、生物利用高、起效迅速、服用方便。本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種阿侖膦酸鈉維生素D3藥物制劑，所述藥物制劑中含有以下組分
(A)阿侖膦酸鈉；
(B)維生素D3；
(C)親水性聚合物；和(D)流化劑。本發(fā)明藥物制劑組分(A)和(B)的劑量和投藥比可以根據(jù)多種因素改變，例如每種活性組分的活性以及患者的癥狀、年齡和體重。雖然劑量變化取決于癥狀、年齡等，每種活性組分的劑量在口服給藥的情況下，對(duì)于成年人通常為作為下限的0. 001毫克/千克(優(yōu)選0. 01毫克/千克)/天直至作為上限的10毫克/千克(優(yōu)選1毫克/千克)/天，并且根據(jù)患者的癥狀劑量可為每天給藥1-6次。
此外，作為本發(fā)明藥物制劑組分㈧和⑶的含量比還可以在較寬范圍內(nèi)改變。例如，(A)以阿侖膦酸計(jì)和⑶的重量比為1 1000至1000 1，優(yōu)選1000 1。上述藥物制劑，所述組分(C)與(D)的組分含量比為1:1。所述親水性聚合物包括合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇和聚乙二醇；HA Sankyo (含有1646重量％聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯、50-75重量％羥丙基甲基纖維素四10、12-17重量％硬脂酸和1. 5-2. 3重量％富馬酸的預(yù)混包衣劑)、阿拉伯樹膠、瓊脂、明膠和海藻酸鈉。其中，優(yōu)選聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯樹膠、瓊脂和海藻酸鈉，更優(yōu)選聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇，并且最優(yōu)選聚乙二醇。所述流化劑包括含水二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、微晶纖維素、合成硅酸鋁、氧化鋁、氫氧化鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、三堿基磷酸鈣、滑石、濃縮甘油、PerfillerlOl、無水乙醇、硅酸鈣、無水磷酸氫鈣、合成水滑石、微粉硅膠和硅鋁酸鎂。其中，優(yōu)選硅酸鈣、輕質(zhì)無水硅酸、無水磷酸氫鈣、合成水滑石、微粉硅膠和硅鋁酸鎂，最優(yōu)選微粉硅膠。在本發(fā)明中，這些親水性聚合物可以單獨(dú)使用，或者可以組合使用兩種或多種的混合物。一種或多種親水性聚合物可以均勻分布在全部藥物制劑中，或者可以僅僅包含在部分所述藥物制劑中。如果在藥物制劑中存在一個(gè)或多個(gè)薄膜包衣層，這一種或多種親水性聚合物可以包含在所述薄膜包衣層中。在本發(fā)明中，這些流化劑可以單獨(dú)使用，或者可以組合使用兩種或多種的混合物。
優(yōu)選的，本發(fā)明藥物制劑中含有以下重量份的組分
(A)阿侖膦酸鈉，以阿侖膦酸計(jì)70；
(B)維生素D3，0.07 ；
(C)親水性聚合物，14;
(D)流化劑14。作為進(jìn)一步的優(yōu)選，本發(fā)明藥物制劑中含有以下以下重量份的組分
(A)阿侖膦酸鈉，以阿侖膦酸計(jì)70；
(B)維生素D3，0.07 ；
(C)聚乙二醇，14;
(D)微粉硅膠，14。最優(yōu)選的，本發(fā)明藥物制劑中含有以下以下重量份的組分(A)阿侖膦酸鈉，以阿侖膦酸計(jì)70 ；
(B)維生素D3，0.07 ；
(C)聚乙二醇，14;
(D)微粉硅膠，14；
(E)預(yù)膠化淀粉，20;
(F)乳糖，10;(G)微晶纖維素，6；
(H)硬脂酸鎂，1。在需要的情形下，本發(fā)明藥物制劑另外可含有至少一種其它添加劑，例如合適的藥理學(xué)可接受的賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、矯味劑或稀釋劑。合適的“賦形劑”包括有機(jī)賦形劑，包括糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α -淀粉或糊精；纖維素衍生物，例如微晶纖維素；阿拉伯樹膠；右旋糖酐；和茁霉多糖；以及無機(jī)賦形劑，包括硅酸鹽衍生物，例如輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣或硅鋁酸鎂；磷酸鹽，例如二堿式磷酸氫鈣；碳酸鹽，例如碳酸鈣；和硫酸鹽，例如硫酸鈣。合適的“潤滑劑”包括硬脂酸；硬脂酸金屬鹽，例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石；膠態(tài)氧化硅；蠟，例如蜂蠟或鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽，例如硫酸鈉；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂；硅酸鹽，例如硅酸酐或硅酸鹽水合物；以及上述淀粉衍生物。合適的“粘合劑”包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，以及類似于上述賦形劑的化合物。合適的“崩解劑”包括纖維素衍生物，例如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；以及化學(xué)改性淀粉/纖維素，例如羧甲基淀粉或羧甲基淀粉鈉。合適的“乳化劑”包括膠質(zhì)粘土，例如膨潤土或蜂膠；金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂或氫氧化鋁；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉或硬脂酸鈣；陽離子表面活性劑，例如苯扎氯銨；和非離子型表面活性
劑，例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯。合適的“穩(wěn)定劑”包括對(duì)羥基苯甲酸酯，例如對(duì)羥基苯酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯；醇，例如氯代丁醇、芐醇或苯乙醇；苯扎氯銨；酚，例如苯酚或甲酚；硫柳汞；脫氫乙酸；和山梨酸。合適的“矯味劑”包括甜味劑，例如糖精鈉或阿司帕坦；酸味調(diào)味劑，例如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸；以及香料，例如薄荷醇、檸檬或橙味香料。
合適的“稀釋劑”包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、磷酸鈣、羥丙基纖維素、微晶纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂，以及其混合物。本發(fā)明藥物制劑優(yōu)選為單一劑型。本發(fā)明藥物制劑優(yōu)選為固體劑型，或者為“組分試劑盒”中的獨(dú)立固體劑型，或者優(yōu)選為單一固體劑型。合適的固體劑型為本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知，并且本發(fā)明固體劑型的非限制性實(shí)例包括片劑(包括舌下片劑和在口腔中崩解的片劑)、膠囊(包括軟膠囊和微囊)、粒劑、顆粒、粉劑、丸劑和錠劑。其中優(yōu)選粉劑、顆粒、粒劑、膠囊和片劑，最優(yōu)選片劑。本發(fā)明劑型可使用藥物制劑工藝學(xué)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的慣常使用的任何方法產(chǎn)生并且對(duì)此沒有特別限制。例如，本發(fā)明片劑可通過使用本領(lǐng)域公知的合適的方法?；?、干燥和篩分主要藥劑和賦形劑、粘合劑等等，向所得混合物中加入潤滑劑等等然后混合并形成片劑。造粒可通過本領(lǐng)域公知的任何合適的方法進(jìn)行，例如濕法造粒、干法造?；蚣訜嵩炝?。合適的非限制性實(shí)例包括使用高速攪拌造粒機(jī)、流動(dòng)造粒干燥機(jī)、擠壓造粒機(jī)或滾筒壓緊器進(jìn)行這些造粒方法。此外，例如干燥和篩分的方法可以根據(jù)進(jìn)行造粒的需要進(jìn)行。主要藥劑、賦形劑、粘合劑、潤滑劑等等的混合物還可直接形成片劑。此外，本發(fā)明片劑還可提供為具有至少一層薄膜包衣。
如果需要薄膜包衣，可以使用本領(lǐng)域已知的任何薄膜包衣裝置，并且作為薄膜包衣基質(zhì)，合適的實(shí)例包括糖衣基、親水膜包衣基、腸溶薄膜包衣基和緩釋薄膜包衣基。糖衣基質(zhì)的合適的實(shí)例包括蔗糖，并且其可與一種或多種添加劑組合使用，例如滑石、沉淀碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷酮和茁霉多糖。親水薄膜包衣基的合適的實(shí)例包括纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；合成聚合物，例如聚乙烯縮醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；以及多糖，例如茁霉多糖。腸溶薄膜包衣基的合適的實(shí)例包括纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素和醋酞纖維素；丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D和甲基丙烯酸共聚物S ；以及天然物質(zhì)，例如蟲膠。緩釋薄膜包衣基的合適的實(shí)例包括纖維素衍生物，例如乙基纖維素；以及丙烯酸衍生物例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳劑。
例如上述那些的兩種或多種不同包衣基的混合物還可以合適的比例使用。此外根據(jù)需要，包衣薄膜還可合適的含有藥理學(xué)可接受的添加劑，例如增塑劑、賦形劑、潤滑劑、遮光劑、著色劑或抗菌劑。本發(fā)明阿侖膦酸鈉維生素D3藥物制劑，適應(yīng)癥為(1)用于治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，以防止髖部和脊柱骨折(椎骨壓縮性骨折);(2)用于治療男性骨質(zhì)疏松，提高骨量。推薦劑量為每次1片，每周1次。由于阿侖膦酸鹽吸收程度差，生物利用度低，且食物和礦物質(zhì)等可顯著減少其吸收，因此阿侖膦酸鈉維生素D3藥物制劑必須在每天第一次進(jìn)食、喝飲料或給予其它藥物治療之前的至少半小時(shí)，用白水送服。為盡快將藥物送至胃部，降低對(duì)食道的刺激，服藥后至少30分鐘之內(nèi)，病人應(yīng)避免躺臥，否則會(huì)降低吸收率、增加發(fā)生食道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。由于本發(fā)明藥物制劑中含有(A)阿侖膦酸鈉；(B)維生素D3、(C)親水性聚合物和(D)流化劑，尤其含有A)阿侖膦酸鈉，以阿侖膦酸計(jì)70重量份、⑶維生素D30. 07重量份、(C)聚乙二醇14重量份和(D)微粉硅膠14重量份時(shí)，解決了阿侖膦酸鈉維生素D3藥物制劑必須在每天第一次進(jìn)食、喝飲料或給予其它藥物治療之前的至少半小時(shí)，用白水送服。為盡快將藥物送至胃部，降低對(duì)食道的刺激，服藥后至少30分鐘之內(nèi)，病人應(yīng)避免躺臥，否則會(huì)降低吸收率、增加發(fā)生食道不良反應(yīng)的危險(xiǎn)的問題。因此，在臨床試驗(yàn)中，給患者服用本發(fā)明藥物制劑后，在沒有限制患者飲、食及活動(dòng)的情況下，考察了本發(fā)明藥物制劑的療效，結(jié)果患者在2個(gè)月內(nèi)疼痛緩解，全身各部位骨密度上升，
其中男、女性腰椎總骨密度分別上升3. 1%、3. 5。應(yīng)用本發(fā)明藥物制劑半年，僅有3例患者表現(xiàn)副作用，但不嚴(yán)重。為服藥初期輕度惡心，一周后，不停藥，惡心癥狀多可自行消失。因此，本發(fā)明解決了阿侖膦酸鈉維生素D3制劑必須在每天第一次進(jìn)食、喝飲料或給予其它藥物治療之前的至少半小時(shí)，用白水送服，且病人應(yīng)避免躺臥等弊端，達(dá)到了良好的效果。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
阿侖膦酸鈉、維生素D3、預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、微粉硅膠、無水磷酸氫鈣、合成水滑石和硬脂酸鎂以表1第1欄中給出的相對(duì)量稱量，并且在瑪瑙研缽中混合2分鐘。所得混合物使用具有7毫米直徑平面的壓模的水力單作用壓片機(jī)以IOkN壓制壓力形成片劑。所得片劑的溶解性質(zhì)根據(jù)以下測(cè)試實(shí)施例1中所述方法測(cè)試并將所得結(jié)果列于以下表2的第1欄。實(shí)施例2
實(shí)施例1的聚乙二醇替換為聚乙烯吡咯烷酮，微粉硅膠替換為無水磷酸氫鈣，使用表1第2欄中給出的相對(duì)量進(jìn)行實(shí)施例1的類似方法。所得片劑的溶解性質(zhì)根據(jù)以下測(cè)試實(shí)施例1中所述方法測(cè)試并將所得結(jié)果列于以下表2的第2欄。實(shí)施例3
實(shí)施例1的聚乙二醇替換為聚乙烯醇，微粉硅膠替換為合成水滑石，使用表1第3欄中給出的相對(duì)量進(jìn)行實(shí)施例1的類似方法。所得片劑的溶解性質(zhì)根據(jù)以下測(cè)試實(shí)施例1中所述方法測(cè)試并將所得結(jié)果列于以下表2的第3欄。對(duì)比實(shí)施例1
不采用實(shí)施例1中使用的聚乙二醇和微粉硅膠并且使用預(yù)膠化淀粉代替之，使用表1第4欄中給出的相對(duì)量進(jìn)行實(shí)施例1的類似方法。所得片劑的溶解性質(zhì)根據(jù)以下測(cè)試實(shí)施例1中所述方法測(cè)試并將所得結(jié)果列于以下表2的第4欄。測(cè)試實(shí)施例1
對(duì)實(shí)施例1-3和對(duì)比實(shí)施例1制備的片劑中阿侖膦酸鈉的溶出度即溶解出的速率和程度進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試方法為2010版《中國藥典》附錄X C溶出度測(cè)定法中所述的第二法漿法，結(jié)果見表1、表2。表 權(quán)利要求
1.一種阿侖膦酸鈉維生素D3藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑中含有以下組分(A)阿侖膦酸鈉；(B)維生素D3；(C)親水性聚合物；(D)流化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述組分(A)和(B)的組分含量比為1 1000 至 1000 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述組分(A)和(B)的組分含量比為1000 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其特征在于，所述組分(C)與(D)的組分含量比為1:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于，所述親水性聚合物選自聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于，所述流化劑選自硅酸鈣、輕質(zhì)無水硅酸、無水磷酸氫鈣、合成水滑石、微粉硅膠或硅鋁酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑中含有以下重量份的組分(A)阿侖膦酸鈉，以阿侖膦酸計(jì)70；(B)維生素D3，0.07 ；(C)親水性聚合物，14;(D)流化劑14。
8.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于，所述親水性聚合物為聚乙二醇，所述流化劑為微粉硅膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑中含有以下重量份的組分(A)阿侖膦酸鈉，以阿侖膦酸計(jì)70；(B)維生素D3，0. 07 ；(C)聚乙二醇，14;(D)微粉硅膠，14；(E)預(yù)膠化淀粉，20;(F)乳糖，10；(G)微晶纖維素，6；(H)硬脂酸鎂，1。
全文摘要
一種阿侖膦酸鈉維生素D3藥物制劑，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述藥物制劑含有阿侖膦酸鈉、維生素D3、親水性聚合物和流化劑。本發(fā)明具有良好的溶解性質(zhì)和制劑特性，吸收程度好、生物利用高、起效迅速、服用方便。它解決了阿侖膦酸鈉維生素D3制劑必須在每天第一次進(jìn)食、喝飲料或給予其它藥物治療之前的至少半小時(shí)，用白水送服，且病人應(yīng)避免躺臥等弊端，達(dá)到了良好的效果。
文檔編號(hào)A61P19/10GK102552292SQ201110450710
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者吳明, 張文靜, 王炫, 馬圓圓, 馬巖, 馬曉婷 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司