專利名稱：嘧啶及三嗪類化合物的制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的嘧啶及三嗪類化合物，其幾何異構體及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及嘧啶及三嗪類化合物用于制備治療和/或預防癌癥和其它增生性疾病的藥物中的用途。
背景技術：
惡性腫瘤是ー種嚴重危害人類生命健康的疾病，隨著環(huán)境污染等外界因素的變化，全世界癌癥發(fā)病人數(shù)正在逐年上升，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，目前全世界毎年約診斷出1000萬腫瘤患者，700萬人死于由腫瘤引起的相關疾病，因此惡性腫瘤已成為僅次于心血管疾病的人類第二類大殺手。癌癥是由于控制細胞生長増殖機制失常而引起的疾病，細胞癌變的本質是細胞信號傳導系統(tǒng)的失調，從而導致了癌細胞的快速生長與無限増殖。由磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素革巴體蛋白(mTOR)組成的PI3K-Akt-mT0R通路簡稱為PI3K通路，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有重要的作用，以PI3K通路中關鍵分子為靶點的小分子抑制劑已成為當前抗腫瘤藥物研究的熱點。PI3K由脂類和絲/蘇氨酸激酶組成的ー個龐大家族，包括數(shù)個磷酯酰肌醇激酶和DNA依賴的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等，它能使磷脂酰肌醇的第三位羥基磷酸化，產(chǎn)生具有第二信使作用的肌醇脂物質——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K與下游的效應物(特別是Akt)配對結合，從而導致膜募集和磷酸化。研究表明PI3K家族與細胞増殖、抗凋亡、細胞遷移、膜泡轉運、細胞癌性轉化等眾多過程相關，這些生物效應主要是通過PI3K催化形成的“錨”分子3-磷酸肌醇脂(PIP，PIP2, PIP3)介導的。研究發(fā)現(xiàn)，在廣泛人類腫瘤譜中PI3K通路普遍失調，該通路中某些基因突變所致的功能異?；蛉笔鹫＜毎D化、促進腫瘤細胞増殖和存活并介導腫瘤細胞的侵襲和遷移，因此是小分子抑制劑的較佳作用靶位，為癌癥的治療提供了機會。最初認為PI3K是單酶，但現(xiàn)在業(yè)已闡明PI3K具有多種亞型，且每種亞型具有自己獨特的調節(jié)活性的機制?；谄浣Y構特點、底物特異性及調節(jié)機制，PI3K可分為三大類I型PI3K、II型PI3K、III型PI3K，I型PI3K又可進ー步分為Ia類和Ib類。mTOR是細胞內(nèi)多種重要信號傳導通路的樞紐，調控翻譯起始、轉錄、蛋白合成和降解功能，調節(jié)細胞的生存、増殖和細胞凋亡等細胞重要生理功能。mTOR的調節(jié)機制異常時可導致腫瘤細胞不正常的增生和分化。因此，mTOR分子已成為抗癌藥物研究的理想靶標。最早發(fā)現(xiàn)對mTOR有抑制作用的是雷帕霉素(rapamycin),它是從復活島土壤細菌培養(yǎng)液中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有抗生素、免疫抑制及抗腫瘤的作用。雷帕霉素及衍生的新一代的化合物有RAD001、CCI-779和AP23573等。它們都能與FK506結合蛋白 12(FK-506-binding protein 12，F(xiàn)KBP1)結合，抑制 mTOR 活性。目前，許多靶向I型PI3K (PI3Ka )的化合物已進入臨床研究階段，如天然產(chǎn)物、渥曼青霉素、PX-866、LY-294002、TGX-115, TGX-155、PI-103、( C-0941 等，其中大部分是PI3K-mT0R雙重抑制劑。文獻報道的BMCL-200908069-1 (Fig. I)由KuDOS制藥公司研究開發(fā)，屬于三嗪類化合物，是從化合物虛擬篩選出得到的PI3K/mT0R選擇性抑制劑，其對mTOR的抑制活性為0. 27uM，而對PI3K激酶的抑制活性大于IOuM,為PI3K a /mTOR選擇性抑制劑。
權利要求
1.通式I的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
2.權利要求I的通式I的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中， R3的結構式選自
3.權利要求2的通式I的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中， R1，R2相同或者不同，分別獨立的選自
4.權利要求3的通式I的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中 R3的結構式選自
5.權利要求4的通式I的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中 R3的結構式選自
6.下列通式I的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥， ⑶-4，4’-[6-[2-[l-(3-氯芐基)-LY-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； {E) -4, 4’-[6-[2-[l-(4-甲基芐基)-LY-吲哚-3-基]甲叉基肼基ト[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； 的-4，4’ _[6-[2-[ト(3，4- ニ氯芐基)-LY-吲哚_3_基]甲叉基肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉；的-4，4’ -[6-[2-[ト(4-叔丁基芐基)-L7-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； (萬)-4，4’-[6-[2-[I-(3，4- ニ氯芐基)-L7_苯并吡唑_2_基]甲叉基肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4-ニ基]ニ嗎啉； (^)-4, 4'-[6-[2-[I-(4-叔丁基芐基)-L7_苯并咪唑-2-基]甲叉基肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4-ニ基]ニ嗎啉； (萬)-4，4’-[6-[2-[(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-基)甲叉基]肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； (萬)-4，4’-[6-[2-[I-(3-氟芐基)甲叉基肼基]-[1，3，5]-三嗪]-2，4-ニ基]ニ嗎啉； ⑶-3-[2-[2-(4，6-ニ嗎啉-[1，3，5]_三嗪-2-基)肼基甲基-1//_吡咯_1_基]甲基]苯甲臆； (萬)-4，4’-[6-[2-[I-(3-氯芐基)-LY-吡咯-2-基]甲叉基肼基-[1，3，5]-三嗪]-2，4-ニ基]ニ嗎啉； (萬)-4，4’-[6-[2-[I-(4-氯芐基)-LY-吡咯-2-基]甲叉基肼基-[1，3，5]-三嗪]-2，4-ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’-[2-[2-[1-(4-氟芐基)-L7-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶_4，6- ニ基]ニ嗎啉； 的-4，4’ -[2-[2-[ト(3，4- ニ氯芐基)-LY-吲哚_3_基]甲叉基肼基]嘧啶_4，6- ニ基]ニ嗎啉； ⑶-4，4’-[2-[2-[(ト芐基-LY-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶_4，6-ニ基]ニ嗎啉； {E) -4- [3- (2-氨基-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-亞肼甲基]-吲哚_1_基甲基苯甲月青; 的-4_[ガ-[1-(4-甲基芐基)-LY-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-6-嗎啉-4-基嘧啶-2-胺； (萬)-4，4’-[2-[2-[I-(3-三氟甲基芐基)-LY-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶_4，6_ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’-[2-[2-[I-(2-氯芐基)-LY-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶_4，6-ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’ -[2-[2-[I-(4-叔丁基芐基)-LY-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶_4，6- ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’-[6-[2-[(I-芐基-LY-咪唑-2-基)甲叉基]肼基]嘧啶_2，4-ニ基]ニ嗎啉； ⑶-4，4’-[2-[2-[l-(3，4-ニ氯芐基)-LY-苯并[J]咪唑-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-4，6- ニ基]ニ嗎啉； 的-4，4’ -[6-[2-[ト(3，4- ニ氯芐基)-LY-吡咯_2_基]甲叉基肼基]嘧啶_2，4- ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’-[6-[2-[1-(4-氯芐基)-L7-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶_2，4- ニ基]ニ嗎啉；(幻-3-[2-(4，6- ニ嗎啉-[1，3，5]-三嗪-2-基)肼基]-5-氟吲哚-2-酮； {E) -4，4’ - [6- [2-(1"_ 苯并吡唑-3-基)甲叉基肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； (萬)-5-溴-3-[2-(4，6- ニ嗎啉-[1，3，5]-三嗪-2-基)肼基]吲哚_2_酮； {E) -3- [2- (2-氨基-6-嗎 啉基嘧啶-4-基)肼基]-5-溴吲哚-2-酮； 仏)-3-[2-(4，6- ニ嗎啉嘧啶-2-基)肼基]-5，6- ニ氟吲哚_2_酮； ⑶-5-氯-3-[2-(4，6-ニ嗎啉-[1，3，5]-三嗪-2-基)肼基]吲哚_2_酮； 的-5_氯-3-[(4，6- ニ嗎啉-4-基-[1，3，5]-三嗪-2-基)肼基]-ト甲基-I, 3- ニ氫吲哚-2-酮； ⑶-I-芐基-5-氯-3-[(4, 6- ニ嗎啉-4-基-[1，3，5]-三嗪-2-基)肼基]-1，3- ニ氫吲哚-2-酮； ⑶-5-氯-3- [ (2，6- ニ嗎啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-I-(4-甲基芐基)-I, 3- ニ氫吲哚-2-酮； ⑶-5-氯-3- [ (2，6- ニ嗎啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-I-(4-甲氧基芐基)-I, 3- ニ氫吲哚-2-酮；(B)(3，4- ニ氯芐基)-IH-苯并咪唑-2-基甲叉基]-ガ-(6-嗎啉-4-基-2-哌啶-I-基嘧啶-4-基)肼； ⑶-6-DV-[I-(3，4- ニ氯芐基)-LY-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基-2-哌啶-I-基嘧啶-4-基]-ニ甲基胺； (^)-#-[1-(4-叔丁基芐基苯并咪唑-2-基甲叉基]-ガ-(4，6- ニ嗎啉-4-基-[1，3，5]-三嗪-2-基)肼； ⑶-4-[3-[(2-嗎啉-4-基-6-哌啶-I-基嘧啶-4-基)肼基甲基]吲哚-I-基甲基]苯甲臆； {E){2-氯芐基吲哚-3-基甲叉基]-ガ-[2-(4-甲磺?；哙?I-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]肼； (^)-4-[#-[1-(2, 4- ニ氯芐基吲哚-3-基甲叉基]肼基-6-嗎啉-4-基-[1，3，5]-三嗪-2-基]ニ甲基胺； (^)-#-[1-(4-氯芐基吡咯-2-基甲叉基]-ガ-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-I-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]肼； ⑶-4-[/V-(l-芐基-W-吲哚-3-基甲叉基肼基)]-6-[(4_甲磺酰基哌嗪-I-基)-[1，3，5]-三嗪-2-基]ニ甲基胺； 仏)tV-(I-芐基-IH-吲哚-3-基甲叉基)-ガ-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-6-四氫吡咯基嘧啶-4-基]肼； ⑶-N, N- ニ甲基-4-(4-甲磺?；哙?I-基)-6-[2-[ [1-(4-烯丙基芐基)-IH-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-1，3，5-三嗪-2-胺； ⑶-N，N-ニこ基-6-[2-[(I-甲基-LY-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-2-(4-甲基磺?；哙?I-基)嘧啶-4 -胺； (だ)-N, N- ニこ基-2- (4-甲基磺?；哙?I-基)-6- [2- [ (I-炔丙基-IH-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4-胺；⑶-I-[4-[[3-[[2-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-6-(批咯-I-基)嘧啶-4-基]肼基]甲基]-1"-吲哚-I-基]甲基]苯基]こ酮； ⑶-1-(苯并[t/][l，3] ニ氧-5-基甲基)-3-[[2-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)-6-(批咯-I-基)-1，3，5-三嗪-2-基]肼基]甲基]-LY-吲哚； ⑶-4-[2-[[I-(4-氟芐基吲唑-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4_甲基哌嗪-I-基)-1，3，5-三嗪-2-胺； ⑶-4-[[3-[[2-(4，6-ニ胺-1，3，5-三嗪-2-基)肼基]甲基]-1//-吲唑-基]甲基]苯酹。
7.下列通式I的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，(S)-4，4’ - [6- [2-[ト(3-氯芐基)-LY-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-[1，3，5]-三 嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； {E) -4, 4’-[6-[2-[l-(4-甲基芐基)-LY-吲哚_3_基甲叉基]肼基ト[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； 的-4，4’-[6-[2-[1-(4_叔丁基芐基)-LY-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-[1，3，5ト三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； (萬)-4，4’-[6-[2-[I-(3，4- ニ氯芐基)-L7_苯并吡唑-2-基甲叉基]肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4-ニ基]ニ嗎啉； (^)-4, 4'-[6-[2-[I-(4-叔丁基芐基)-L7_苯并咪唑_2_基甲叉基]肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4-ニ基]ニ嗎啉； (萬)-4，4’-[[6-[2-(1-芐基)-L7-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基]-[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； ⑶-3- [2- [2- (4，6- ニ嗎啉-[1,3, 5]-三嗪-2-基)肼基甲基]~\H~吡咯-I-基甲基]苯甲臆； 的-4，4’ -[6-[2-[ト(3-氯芐基)~\H~吡咯-2-基]甲叉基]肼基-[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； 的-4，4’-[6-[2-[1-(4-氯芐基)~\H~吡咯-2-基]甲叉基]肼基-[1，3，5]-三嗪-2，4- ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’-[2-[2-[1-(4-氟芐基)-L7-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶_4，6- ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’-[2-[ 2-[I-(3，4-ニ氯芐基)-LY-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶_4，6-ニ基]ニ嗎啉； ⑶-4，4’-[2-[2-[(ト芐基-LY-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶_4，6-ニ基]ニ嗎啉； (萬)-4，4’-[2-[2-[I-(3-三氟甲基芐基)-LY-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶_4，6_ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’ -[2-[2-[I-(4-叔丁基芐基)-LY-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶_4，6- ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’-[6-[2-[(I-芐基-LY-咪唑-2-基)甲叉基]肼基]嘧啶_2，4-ニ基]ニ嗎啉； ⑶-4，4’-[2-[2-[l-(3，4-ニ氯芐基)-LY-苯并[J]咪唑-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-4，6- ニ基]ニ嗎啉； 的-4，4’ -[6-[2-[ト(3，4- ニ氯芐基)-LY-吡咯_2_基]甲叉基肼基]嘧啶_2，4- ニ基]ニ嗎啉； 仏)-4，4’-[6-[2-[1-(4-氯芐基)-L7-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶_2，4- ニ基]ニ嗎啉； 的-5_氯-3-[(4，6- ニ嗎啉-4-基-[1，3，5]-三嗪-2-基)肼基]-ト甲基-I, 3- ニ氫吲哚-2-酮；· ⑶-5-氯-3- [ (2，6- ニ嗎啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-I-(4-甲基芐基)-I, 3- ニ氫吲哚-2-酮；(B)(3，4- ニ氯芐基)-IH-苯并咪唑-2-基甲叉基]-ガ-(6-嗎啉-4-基-2-哌啶-I-基嘧啶-4-基)肼； ⑶-6- DV- [I- (3，4- ニ氯芐基)-\H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基]-2-哌啶-I-基嘧唳~4~基ニ甲胺； ⑶-4-[3-[(2-嗎啉-4-基-6-哌啶-I-基嘧啶-4-基)肼基甲基]-吲哚-I-基甲基]苯甲臆； {E){2-氯芐基吲哚-3-基甲叉基]-ガ-[2-(4-甲磺?；哙?I-基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基]肼； (^)-4-[#-[1-(2, 4- ニ氯芐基)-1"_吲哚-3-基甲叉基肼基]-6_嗎啉-4-基-[1，3，5]-三嗪-2-基]ニ甲基胺； 仏)tV-(I-芐基-IH-吲哚-3-基甲叉基)-ガ-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-6-四氫吡咯基嘧啶-4-基]肼； ⑶-N, N- ニ甲基-4-(4-甲磺酰基哌嗪-I-基)-6-[2-[ [1-(4-烯丙基芐基)-IH-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-1，3，5-三嗪-2-胺； ⑶-N，N-ニこ基-6-[2-[(I-甲基-LY-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-2-(4-甲基磺?；哙?I-基)嘧啶-4-胺； (だ)-N, N- ニこ基-2- (4-甲基磺?；哙?I-基)-6- [2- [ (I-炔丙基-IH-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4-胺； ⑶-I-[4-[[3-[[2-[2-(4-甲基哌嗪-I-基)-6-(批咯-I-基)嘧啶-4-基]肼基]甲基]-1"-吲哚-I-基]甲基]苯基]こ酮； ⑶-1-(苯并[t/][l，3] ニ氧-5-基甲基)-3-[[2-[4-(4-甲基哌嗪-I-基)-6-(批咯-I-基)-1，3，5-三嗪-2-基]肼基]甲基]-LY-吲哚； ⑶-4-[2-[[I-(4-氟芐基吲唑-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4_甲基哌嗪-I-基)-1，3，5-三嗪-2-胺； ⑶-4-[[3-[[2-(4，6-ニ胺-1，3，5-三嗪-2-基)肼基]甲基]-1//-吲唑-基]甲基]苯酹。
8.ー種藥用組合物，包含權利要求1-7中任何ー項的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學上可接受的賦型劑。
9.權利要求1-7中任何ー項的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備治療和/或預防增生性疾病藥物中的應用。
10.權利要求1-7中任何ー項的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的應用。
11.權利要求1-7中任何ー項的化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備治療和/或預防肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的嘧啶及三嗪類化合物、其幾何異構體、及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中取代基R1、R2、R3、X具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式Ⅰ的化合物在制備治療和/或預防癌癥和其它增生性疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/53GK102659765SQ20111045664
公開日2012年9月12日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權日2011年12月31日
發(fā)明者劉亞婧, 宮平, 朱五福, 翟鑫, 趙燕芳 申請人:沈陽藥科大學