專利名稱：一種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊及制備方法。
背景技術(shù)：
ロ服固體制劑如片劑，膠囊劑等易于攜帯，容易保存。但是對(duì)于老人，兒童或其他吞咽功能較差的病人，體積較大的普通片劑及普通膠囊劑不容易被接受。散剤，干混懸劑， (細(xì))顆粒劑，口腔速崩片等固體制劑因?yàn)閰g位體積較小或可以在口腔中迅速崩解，僅用少量水甚至不用水就可以讓患者順利服下，所以此類制劑的開發(fā)越來越受重視。大多數(shù)藥物是苦的，除了苦味，還有酸、澀、麻等不良ロ感，無臭無味的藥物很少。 苦味等不良ロ感不僅讓患者難以順利服用藥物(尤其對(duì)于兒童)而且還會(huì)造成藥物的療效降低。因此具有不良口味的藥物不宜直接制造散劑，顆粒劑，口腔速崩片等制劑，需要采取適當(dāng)手段掩蓋藥物的不良口味。對(duì)于在胃中不穩(wěn)定或?qū)ξ赣写碳ば缘乃幬?，成品制劑不但在口腔中不?yīng)釋放，在胃中也不能釋放，而僅在腸道中釋放。因此，研制開發(fā)ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊及制備方法一直是亟待解決的新課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供ー種具有掩蓋藥物不良ロ味作用的腸溶微囊及制備方法，采用流化床對(duì)藥物微粒或含藥微粒進(jìn)行包腸溶衣，可以阻斷藥物在ロ腔和胃中的釋放，且保護(hù)胃中不穩(wěn)定藥物或消除胃刺激性藥物副作用的腸溶型微囊，微囊或其加工產(chǎn)品在服用過程中，在口腔內(nèi)感覺不到活性成分的苦味等不良口味；微囊在模擬胃液中幾乎不釋放活性成分，可以保護(hù)在胃中不穩(wěn)定的藥物免遭破壞以及避免對(duì)胃有刺激性的藥物造成對(duì)胃的刺激，而在模擬腸液中迅速釋放。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種具有掩蓋藥物不良ロ味作用的腸溶微囊，微囊起始核心外包被活性成分構(gòu)成球形或近似球形囊心物，囊心物外包被微囊囊膜為腸溶性高分子材料；所述的ー種具有掩蓋藥物不良ロ味作用的腸溶微囊，其制備方法包括如下步驟，
(1)微囊囊心物的制備，將一種藥用或食品級(jí)顆粒物質(zhì)放入烏斯特式(mirster)流化床制粒包衣設(shè)備中作為制粒的核心粒子；將活性成分與溶劑攪拌制成濃度為0. 5-50%的溶液或混懸液(必要時(shí)加入適量表面活性劑增加藥物溶解度)，并加入適量的粘合剤，制得的溶液泵入流動(dòng)床并噴霧到核心粒子上制備表面光滑圓整的囊心物；
(2)微囊囊心的包衣，按照上述(1)項(xiàng)下囊心物制備完成后，繼續(xù)泵入流化床含有適量增塑劑的腸溶型高分子包衣材料的水分散體或有機(jī)溶液，進(jìn)行流化包衣，流動(dòng)床的進(jìn)風(fēng)ロ 溫度選擇在30-100°C之間，微囊囊膜與囊心物的重量比為0. 03:1-1:1 ；
(3)制得的微囊在30-100°C溫度范圍內(nèi)繼續(xù)老化1-120小時(shí)，并加入適量的抗粘著剤； 所述的活性成分是指在胃中不穩(wěn)定或者對(duì)胃具有刺激性的藥物或者在胃中既不穩(wěn)
定又具有刺激性的藥物或提取物，或者在口腔具有苦味等不良ロ感的藥物，在胃中不穩(wěn)定的藥物(有的藥物同時(shí)具有胃刺激性)包括但不限于紅霉素、羅紅霉素、奧美拉唑、克拉霉素；對(duì)胃有刺激性的物質(zhì)包括但不限于如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、雙氯酚酸及其鹽類、奈普生、吲哚美辛、川芎提取物、紅花提取物、大蒜提取物；活性成分占微囊囊心重量的 0.01-90%，具有苦味等不良ロ感的藥物包括但不限于阿奇霉素、青霉素類、頭孢類、鹽酸黃連素等；所述的核心粒子粒徑20-1000微米、較優(yōu)50-800微米、最優(yōu)50-250微米，可以是但不限于顆粒狀蔗糖，麥芽糖，果糖，乳糖，木糖，赤蘚糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，微晶纖維素，氯化鈉，碳酸鈣，氧化鎂，滑石粉，ニ氧化硅，以及市售用于流化床包衣的起始核心如纖維素微球，糖粉微球，淀粉微球；所述的粘合劑可以但不限于羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，聚乙ニ 醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，丙烯酸樹脂(Eudragit) E，L30D-55，或它們的混合物，粘合劑的濃度為0. 1-40% ；所述的表面活性可以是但不限于土溫80，卵(豆) 磷脂，膽酸鈉，十二烷基硫酸鈉，泊洛沙姆或它們的混合物，用量為0. 1-20% ；所述的溶劑為水、乙醇、丙ニ醇、甘油、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酷、ニ氯甲烷或者它們的混合物；所述的微囊囊膜的組成成分為腸道中溶解的高分子材料和適當(dāng)?shù)脑鏊軇?；腸溶型高分子材料可以為丙烯酸樹脂(Eudragit) S，L，L100-55，L30D-55 或纖維素醋酸酞酸酯(cellulose acetate phthalate)或輕丙_甲_纖維素駄酸酉旨(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate)； 增塑劑可以為土溫80，檸檬酸三乙酷，三醋酸甘油酷，甘油，聚乙ニ醇6000、4000、400或其混合物，用量為腸溶型高分子材料干重的0. 2-35% ；所述微囊可以被進(jìn)一步制備成散劑；所述微囊可以被進(jìn)一步制備成干混懸劑；所述微囊可以被進(jìn)一步制備成(細(xì))顆粒劑；所述微囊可以被進(jìn)一步制備成片劑(ロ腔速崩片)；所述微囊可以被進(jìn)一步制備成膠囊劑。ー種具有掩蓋藥物不良ロ味作用的腸溶微囊的設(shè)計(jì)原理是人在ロ服藥物吋，藥劑在口腔內(nèi)的停留時(shí)間一般在20-30S以內(nèi)(粉體工學(xué)會(huì)製剤と粒子設(shè)計(jì)部會(huì)，すぐに役立つ 粒子設(shè)計(jì)加工技術(shù)[M]，東京株式會(huì)社じほう，2003，239-272。)，在如此短的時(shí)間內(nèi)腸溶微囊不會(huì)在口腔內(nèi)破裂溶解，因而可以防止藥物在口腔內(nèi)釋放引起不良ロ感。同時(shí)包被了腸溶性材料的微囊也不會(huì)在酸性環(huán)境下的胃中崩解溶出藥物，因而可以保護(hù)胃中不穩(wěn)定藥物或消除胃刺激性藥物副作用?！N具有掩蓋藥物不良ロ味作用的腸溶微囊及制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有采用流化床制備球形或近球形含藥物微粒并進(jìn)ー步包腸溶衣，可以提高微囊腸溶衣膜的均一性，減少包衣材料用量，并阻斷藥物在口腔和胃中的釋放，且保護(hù)胃中不穩(wěn)定藥物或消除胃刺激性藥物副作用的腸溶型微囊，微囊或其加工產(chǎn)品在服用過程中，在口腔內(nèi)感覺不到活性成分的苦味等不良口味；微囊在模擬胃液中幾乎不釋放活性成分，可以保護(hù)在胃中不穩(wěn)定的藥物免遭破壞以及避免對(duì)胃有刺激性的藥物造成對(duì)胃的刺激，而在模擬腸液中迅速釋放等優(yōu)點(diǎn)，將廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中。


下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。圖1囊心物的光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)圖。圖2微囊的光學(xué)顯微鏡下的形態(tài)圖。圖3囊心物及微囊的粒度分布圖。
圖4不同批次的羅紅霉素腸溶微囊的釋放度測定圖。圖5經(jīng)過池的pHl. 2模擬微液溶出實(shí)驗(yàn)圖。圖6經(jīng)過Ih的pH6. 8的模擬腸液溶出實(shí)驗(yàn)后的微囊圖。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明予以進(jìn)ー步的說明，但并不因此而限制本發(fā)明。實(shí)施例一
制備羅紅霉素腸溶微囊。囊心物的制備將處方量的羅紅霉素與粘合劑PVP K-30溶于 80%的適量乙醇中待用。30g的CaCO3 (53-63 μ m)作為核心粒子置于流動(dòng)床中，進(jìn)氣溫度為 40°C，送液速度為2.0 ml/min，進(jìn)風(fēng)量為0. 10 m3/min，噴霧壓力2.3 atm，噴嘴空氣流速51 Vmin0微囊的制備取適量Eudragit L30D-55水分散體加蒸餾水稀釋，使含有固體成分為 10%,在磁力攪拌下滴加適量的增塑劑檸檬酸三乙酯作為包衣溶液待用。取囊心物30g置于噴流型流動(dòng)床中，進(jìn)氣溫度為60°C，包衣液送液速度為1. 5 ml/min，排氣溫度為31_32°C， 進(jìn)風(fēng)量為0. 18 m3/min，噴霧壓力2. 3 atm，噴嘴空氣流速50—51 1/min。
權(quán)利要求
1.ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于微囊起始核心外包被活性成分構(gòu)成球形或近似球形囊心物，囊心物外包被微囊囊膜為腸溶性高分子材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于 其制備方法包括如下步驟，(1)微囊囊心物的制備，將一種藥用或食品級(jí)顆粒物質(zhì)放入烏斯特式(mirster)流化床制粒包衣設(shè)備中作為制粒的核心粒子；將活性成分與溶劑攪拌制成濃度為0. 5-50%的溶液或混懸液(必要時(shí)加入適量表面活性劑增加藥物溶解度)，并加入適量的粘合剤，制得的溶液泵入流動(dòng)床并噴霧到核心粒子上制備表面光滑圓整的囊心物；(2)微囊囊心的包衣，按照上述(1)項(xiàng)下囊心物制備完成后，繼續(xù)泵入流化床含有適量增塑劑的腸溶型高分子包衣材料的水分散體或有機(jī)溶液，進(jìn)行流化包衣，流動(dòng)床的進(jìn)風(fēng)ロ 溫度選擇在30-100°C之間，微囊囊膜與囊心物的重量比為0. 03:1-1:1 ；(3)制得的微囊在30-100°C溫度范圍內(nèi)繼續(xù)老化1-120小時(shí)，并加入適量的抗粘著剤。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于 所述的活性成分是指在胃中不穩(wěn)定或者對(duì)胃具有刺激性的藥物或者在胃中既不穩(wěn)定又具有刺激性的藥物或提取物，或者在口腔具有苦味等不良ロ感的藥物，在胃中不穩(wěn)定的藥物 (有的藥物同時(shí)具有胃刺激性)包括但不限于紅霉素、羅紅霉素、奧美拉唑、克拉霉素；對(duì)胃有刺激性的物質(zhì)包括但不限于如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、雙氯酚酸及其鹽類、奈普生、 吲哚美辛、川芎提取物、紅花提取物、大蒜提取物；活性成分占微囊囊心重量的0.01-90%， 具有苦味等不良ロ感的藥物包括但不限干阿奇霉素、青霉素類、頭孢類、鹽酸黃連素等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于所述的核心粒子粒徑20-1000微米、較優(yōu)50-800微米、最優(yōu)50-250微米，可以是但不限于顆粒狀蔗糖，麥芽糖，果糖，乳糖，木糖，赤蘚糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，微晶纖維素，氯化鈉，碳酸鈣，氧化鎂，滑石粉，ニ氧化硅，以及市售用于流化床包衣的起始核心如纖維素微球，糖粉微球，淀粉微球。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于所述的粘合劑可以但不限于羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，聚乙ニ醇(PEG)，聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)，聚乙烯醇(PVA)，丙烯酸樹脂(Eudragit) E，L30D-55,或它們的混合物，粘合劑的濃度為 0. 1-40%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于所述的表面活性可以是但不限于土溫80，卵(豆)磷脂，膽酸鈉，十二烷基硫酸鈉，泊洛沙姆或它們的混合物，用量為0. 1-20%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在干所述的溶劑為水、乙醇、丙ニ醇、甘油、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酷、ニ氯甲烷或者它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的ー種具有掩蓋藥物不良ロ味作用的腸溶微囊，其特征在于所述的微囊囊膜的組成成分為腸道中溶解的高分子材料和適當(dāng)?shù)脑鏊軇荒c溶型高分子材料可以為丙烯酸樹脂(Eudragit) S，L，L100-55, L30D-55或纖維素醋酸酞酸酯 (cellulose acetate phthalate)或 內(nèi)基甲 fe纖維素酞酸酉旨(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)；增塑劑可以為土溫80，檸檬酸三乙酷，三醋酸甘油酷，甘油，聚乙ニ 醇6000、4000、400或其混合物，用量為腸溶型高分子材料干重的0. 2_35%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被進(jìn)一步制備成散劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被進(jìn)一步制備成干混懸劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被進(jìn)一步制備成(細(xì))顆粒劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被進(jìn)一步制備成片劑(ロ腔速崩片)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的ー種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊，其特征在于 所述微囊可以被進(jìn)一步制備成膠囊劑。
全文摘要
一種應(yīng)用于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中的一種具有掩蓋藥物不良口味作用的腸溶微囊及制備方法，微囊起始核心外包被活性成分構(gòu)成球形或近似球形囊心物，囊心物外包被微囊囊膜為腸溶性高分子材料；制備方法是，微囊囊心物的制備，將一種藥用或食品級(jí)顆粒物質(zhì)放入烏斯特式流化床制粒包衣設(shè)備中作為制粒的核心粒子；將活性成分與溶劑攪拌制成溶液或混懸液，加入適量的粘合劑，制得的溶液泵入流動(dòng)床并噴霧到核心粒子上制備表面光滑圓整的囊心物；微囊囊心的包衣，下囊心物制備完成后，進(jìn)行流化包衣；制得的微囊繼續(xù)老化，加入適量的抗粘著劑。該發(fā)明采用流化床制備球形或近球形含藥物微粒并進(jìn)一步包腸溶衣，提高微囊腸溶衣膜的均一性，減少包衣材料用量，阻斷藥物在口腔和胃中的釋放，保護(hù)胃中不穩(wěn)定藥物或消除胃刺激性藥物副作用的腸溶型微囊。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102579398SQ20111045668
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者劉東春, 唐星, 王東, 王芳 申請人:沈陽藥科大學(xué)