專利名稱：含氨基磺酰基雜環(huán)甲胺基甲?；量┩榈奶记嗝瓜┗衔锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及含氨基磺?；s環(huán)甲胺基甲?；量┩榈奶记嗝瓜┗衔?、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物以及其中間體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素是上世紀(jì)七十年代發(fā)展起來的一類β -內(nèi)酰胺類抗生素。因其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，并對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而備受關(guān)注。目前已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南。最先上市的為亞胺培南，對革蘭氏陽性菌有較好的抗菌活性，然而單獨(dú)用藥時(shí)，在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶(DHP-I)降解而失去抗菌活性，需和西司他丁聯(lián)用；美羅培南為甲基碳青霉烯類抗生素，對革蘭氏陰性菌具有較好的抗菌活性，對DHP-I有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，可單獨(dú)用藥；厄他培南半衰期長，對革蘭氏陰性菌具有較好的抗菌活性。
權(quán)利要求
1.通式(I )所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物其中=R1代表1-羥乙基，1-氟乙基或羥甲基；R2代表氫原子或CV6烷基；R3代表氫原子或羧基保護(hù)基；R4> R5> R6> R7分別獨(dú)立的代表氫原子或Cp6烷基；R8> R9分別獨(dú)立的代表氫原子，CV6烷基或鹵代Cp6烷基，或者R8、R9與相連接的碳原子一起形成3-8元環(huán)烷基；A代表5-6元單雜芳基或9-10元苯并雜芳基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物其中=R1代表1-羥乙基；R2代表甲基；R3代表氫原子或?qū)ο趸S基；R4、R5分別獨(dú)立的代表氫原子；R6> R7分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基，乙基或丙基；R8> R9分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基，氟甲基，三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，或者R8、R9與相連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；A代表吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、4，5-二氫噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基或噌啉基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物其中=R1代表1-羥乙基；R2代表甲基；R3代表氫原子或?qū)ο趸S基；R4、R5分別獨(dú)立的代表氫原子；R6> R7分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基或乙基；R8、R9分別獨(dú)立的代表氫原子；A代表吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、4，5- 二氫噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-三氮唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[c]呋喃基、苯并M噁唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并[d]噻唑基、噴哚基、異吲哚基、苯并[d]咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基或噌啉基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物其中=R1代表1-羥乙基；R2代表甲基；R3> R4> R5分別獨(dú)立的代表氫原子；R6> R7分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基或乙基；R8、R9分別獨(dú)立的代表氫原子；A代表吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、噁唑基、1，3，4_噁二唑基、1，2，4_噁二唑基、吡咯基、咪唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噻唑基、吲哚基、苯并[d]咪唑基、吲唑基、喹啉基或異喹啉基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，選自(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺酰基吡啶-2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -1-羥乙基]-4-甲基 _3_ [ (3S，5S) -5- [ [5- (N-甲基胺基磺?；?吡啶-2-基]甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺?；拎?3-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺?；奏?2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺酰基噻吩-2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(3S，5Q-5-[[5-(N-乙基胺基磺酰基)噻吩_2_基]甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-6-[ (R)-I-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3. 2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (4-氨基磺?；绶?2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺?；邕?2-基)甲基胺基甲酰基]吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (4-氨基磺?；邕?2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基)甲基胺基甲酰基]吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (3-氨基磺?；?1，2，4-噻二唑-5-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺?；?1，2，4-噻二唑-3-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺?；鶉f唑-2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -1-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (4-氨基磺?；鶉f唑-2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺?；?1，3，4-噁二唑-2-基)甲基胺基甲酰基]吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (3-氨基磺?；?1，2，4-噁二唑-5-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺?；?1，2，4-噁二唑-3-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R)-1-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺酰基-IH-吡咯-2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-6-[(R)-I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代 _3_[ (3S，5S) _5_[ (4-氨基磺?；?IH-吡咯-2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R)-1-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (5-氨基磺酰基-IH-咪唑-2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R)-1-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (4-氨基磺?；?IH-咪唑-2-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (2-氨基磺?；讲b]呋喃-6-基)甲基胺基甲酰基]吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (3-氨基磺酰基苯并[b]呋喃-6-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (2-氨基磺?；讲b]噻吩-6-基)甲基胺基甲酰基]吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (3-氨基磺?；讲b]噻吩-6-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (2-氨基磺酰基苯并[d]噻唑-6-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R)-1-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (3-氨基磺?；?IH-吲哚-6-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R)-1-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (2-氨基磺酰基-IH-吲哚-6-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (2-氨基磺?；?IH-苯并[d]咪唑-6-基)甲基胺基甲酰基]吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R)-1-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (3-氨基磺?；?IH-吲唑-6-基)甲基胺基甲酰基]吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (2-氨基磺?；?7-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (3-氨基磺?；?7-基)甲基胺基甲酰基]吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R, 5S，6S) -6- [ (R)-1-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (4-氨基磺?；?7-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸，和(4R, 5S，6S) -6- [ (R) -I-羥乙基]_4_ 甲基-7-氧代-3- [ (3S，5S) -5- [ (3-氨基磺?；愢?7-基)甲基胺基甲?；鵠吡咯烷-3-基硫基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
7.含有權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。
8.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物的用途。
9.制備通式(I)所述化合物的方法，該方法包括使通式(III)所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，與通式(II )所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)，
10.通式(II)所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(Ⅰ)所示的含氨基磺?；s環(huán)甲胺基甲?；量┩榈奶记嗝瓜┗衔铩⑵渌帉W(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物以及式(Ⅱ)所示的中間體，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A如說明書中所定義，本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61P31/04GK102584827SQ20111046266
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月21日
發(fā)明者孫亮 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司