專利名稱：用于延緩釋放生長(zhǎng)抑素類似物的藥物組合物的制備方法
用于延緩釋放生長(zhǎng)抑素類似物的藥物組合物的制備方法本發(fā)明涉及用于延緩釋放生長(zhǎng)抑素類似物的藥物組合物的制備方法并且涉及根據(jù)該方法制備的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于延緩釋放生長(zhǎng)抑素類似物蘭瑞肽的藥物組合物。許多肽治療方案需要在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)或重復(fù)對(duì)患者給藥。重復(fù)注射對(duì)患者而言既不方便也不舒適，因此，需要延緩釋放的制劑，這種需求一直是人們開發(fā)的主題。人們已知各種用于制備延緩釋放的肽制劑的方法。但是，這些方法常常相對(duì)比較復(fù)雜，并且還可能不能得到一致的產(chǎn)物。
國(guó)際專利公開WO 2004/030650公開了一種制備延緩釋放的GnRH拮抗劑的方法。其中的藥物gozareliX[INN名稱]與本申請(qǐng)中的藥物是不同的，該藥物為一種促黃體釋放因子(LHRH)拮抗劑，用于患有良性前列腺增生(BPH)的患者，先前以開發(fā)代碼D-63153為人所知。該專利申請(qǐng)公開的方法為用低濃度無機(jī)鹽溶液將冷凍干燥肽重構(gòu)至濃度為每毫升5mg — 50mg的肽。得到的制劑可以在重構(gòu)后多達(dá)2小時(shí)內(nèi)給藥。美國(guó)專利5，595，760公開了用于肽延緩釋放的固體和半固體藥物組合物，該組合物由可膠凝和水可溶性肽鹽組成，任選與適當(dāng)?shù)膯误w(monomeric)賦形劑混合。在給予患者后，這些組合物發(fā)生膠凝并在至少3天內(nèi)延緩釋放。國(guó)際專利公開WO 99/48517公開了一種含有可膠凝和水可溶性肽鹽的固體或半固體藥物組合物。制備該組合物的方法包括兩個(gè)冷凍干燥步驟，但是沒有公開加入酸來調(diào)節(jié)最終pH。申請(qǐng)人:現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種更簡(jiǎn)單的方法，根據(jù)本發(fā)明的方法僅需要一個(gè)冷凍干燥步驟即可得到組合物。本發(fā)明的主題是提供更簡(jiǎn)單的制備用于生長(zhǎng)抑素類似物延緩釋放的可注射組合物的方法。本發(fā)明的主題還包括生產(chǎn)具有相對(duì)窄范圍的一致的組合物。因此，本發(fā)明的主題是制備注射用延緩釋放的藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟 將可膠凝的生長(zhǎng)抑素類似物鹽與酸水溶液混合； 將得到的混合物冷凍干燥一次； 將冷凍干燥物水合；其中所述組合物的最終pH在5 — 7之間。除另外特別說明外，采用下列定義來說明和定義用于描述本文所述的發(fā)明中使用的各種術(shù)語的含義和范圍。在本文中使用的術(shù)語“可藥用的”指哺乳動(dòng)物或人生理上充分耐受的。術(shù)語“可膠凝的”指當(dāng)與純水、含適用于調(diào)節(jié)pH的酸或堿試劑的水溶液或其他適用于人胃腸外給藥的溶劑混合時(shí)，化合物形成具有適合用于胃腸外給藥的粘度的半固體產(chǎn)物的能力。生長(zhǎng)抑素類似物理解為指生長(zhǎng)抑素衍生物或類似物，如歐洲專利EP215171中描述的蘭瑞肽或美國(guó)專利US 5，552，520描述的生長(zhǎng)抑素類似物(該專利本身包括了描述生長(zhǎng)抑素類似物的其他專利申請(qǐng)的列表，所有這些專利申請(qǐng)均引入本文中作為參考)。用于本發(fā)明的生長(zhǎng)抑素類似物可以選自蘭瑞肽[BM 23014]、奧曲肽和BIM-23244 (生長(zhǎng)抑素受體亞型2-和5-選擇性類似物)。用于本發(fā)明的生長(zhǎng)抑素類似物的鹽優(yōu)選有機(jī)酸或無機(jī)酸的可藥用鹽，所述有機(jī)酸如乙酸、乳酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸或甲苯磺酸，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。特別是生長(zhǎng)抑素類似物的乙酸鹽。也以開發(fā)代碼BM 23014已知的生長(zhǎng)抑素類似物蘭瑞肽以商品名SOIVIATULINE 的乙酸蘭瑞肽形式出售。乙酸蘭瑞肽為天然激素生長(zhǎng)抑素的合成的環(huán)八肽類似物。乙酸蘭瑞肽的化學(xué)名為[環(huán)s-s]-3-(2-萘基)-D-丙氨酰基-L-半胱氨?；?L-酪氨?；?D-色氨?；?L-賴氨酰基-L-纈氨?；?L-半胱氨?；?L-蘇氨酰胺乙酸鹽。其分子量為1096. 34 (堿)，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.制備注射用延緩釋放的藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟 將可膠凝的生長(zhǎng)抑素類似物鹽與酸水溶液混合； 將得到的混合物冷凍干燥一次； 將冷凍干燥物水合； 其中所述組合物的最終pH在5 — 7之間。
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述生長(zhǎng)抑素類似物為蘭瑞肽。
3.權(quán)利要求I的方法，其中所述酸為乙酸。
4.權(quán)利要求I的方法，其中所述組合物的最終pH在5.8 — 6. 4之間。
5.權(quán)利要求I的方法，其中所述酸水溶液含有乙酸，其濃度適合提供所需的最終pH。
6.權(quán)利要求I的方法，其中用于水合冷凍干燥物的酸水溶液含有乙酸，其濃度適合提供重量比為9. I - 10. 5%的無水乙酸鹽。
7.權(quán)利要求I的方法，其中在第一個(gè)步驟中將25±2g/l的蘭瑞肽和重量比為15±2%的乙酸混合。
8.權(quán)利要求I的方法，其中在冷凍干燥步驟中，混合物的溫度為 首先從室溫降低至2±1°C，然后保持恒定；隨后從2 ± IV降低至-40 ± 5 °C，然后保持恒定； 接著從-40 ± 5°C升高至25 ± 5°C，然后保持恒定；并且 進(jìn)一步升高至35±5°C，然后保持恒定。
9.權(quán)利要求7的方法，其中冷凍干燥步驟進(jìn)行至少40小時(shí)，更優(yōu)選至少60小時(shí)。
10.權(quán)利要求7的方法，其中在冷凍干燥步驟中，混合物的溫度為 最初降溫時(shí)間為至多30分鐘，優(yōu)選至多10分鐘，然后保持3±1小時(shí)； 隨后降溫時(shí)間為至多15分鐘，優(yōu)選至多10分鐘，然后保持3. 5±1小時(shí)； 接著升溫時(shí)間為20±5小時(shí)，然后保持至少40小時(shí)；并且 進(jìn)一步升溫時(shí)間為1±0. 5小時(shí)，然后保持至少16小時(shí)。
11.權(quán)利要求7的方法，其中在混合物的溫度降低后，氣壓降低至20±5μ bar并且在混合物溫度升高期間，氣壓保持恒定。
12.權(quán)利要求I一 10中任一項(xiàng)的方法，其中溶解冷凍干燥物的水量少于完全溶解蘭瑞肽鹽所需的量的50%，優(yōu)選少于30%，更優(yōu)選少于10%，并對(duì)該水量進(jìn)行調(diào)整使組合物為半固體稠度的狀態(tài)。
13.根據(jù)權(quán)利要求I一 11中任一項(xiàng)的方法制備的延緩釋放的藥物組合物。
14.權(quán)利要求12的組合物，該組合物在體內(nèi)能夠在至少15天、優(yōu)選I個(gè)月、更優(yōu)選2個(gè)月內(nèi)釋放蘭瑞肽。
15.權(quán)利要求12或13的組合物，該組合物含有重量比為15- 35%、優(yōu)選重量比為25±5%、更優(yōu)選重量比約為24. 6±2. 5%的蘭瑞肽堿。
16.權(quán)利要求12- 14中任一項(xiàng)的組合物，該組合物適合在于2 - 8°C存放多于12個(gè)月、優(yōu)選多于24個(gè)月后使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備用于生長(zhǎng)抑素類似物延緩釋放的注射用藥物組合物的方法，并涉及根據(jù)該方法制備的藥物組合物。在優(yōu)選的方面，該方法包括將乙酸蘭瑞肽與乙酸混合、將得到的混合物冷凍干燥一次并水合冷凍干燥物的步驟。在該方法的最后步驟中，可以加入乙酸將pH調(diào)至所需值。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102711728SQ201180005703
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2011年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月13日
發(fā)明者C·魯姆, M·蒙特, R·謝里夫-謝赫, T·C·拉夫曼 申請(qǐng)人:益普生制藥股份有限公司