專利名稱：用于霧化的無防腐劑胰島素制劑和系統(tǒng)以及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請總體涉及胰島素制劑領(lǐng)域，并且具體涉及可以使用高頻振動網(wǎng)格的霧化器霧化的胰島素制劑。
背景技術(shù)：
多種胰島素制劑已經(jīng)廣泛使用多年。這些制劑主要設(shè)計有一個長的保質(zhì)期并典型地通過注射給藥。本申請涉及特定地適用于以霧化噴霧形式通過吸入輸送的一種胰島素制劑。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實施例中，提供一種具體地用于霧化的胰島素制劑。該制劑包括大量的水和少量的胰島素。進一步，制劑不含防腐劑以允許使用振動孔板霧化制劑，而胰島素制劑沒有大量發(fā)泡。例如，該制劑不包括間甲酚、甲酚或者苯酚等。在一個方面，胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度，更優(yōu)選地，具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。而且，水的體積量可為大約99. 8%到大約97. 0%，以及人胰島素的體積量可為大約0. 2%到大約3. 0%。在另一個實施例中，提供一種具體地用于霧化的胰島素制劑。該制劑主要包括大量的水和少量的胰島素、HC1、NaOH。該制劑不含防腐劑，從而使該制劑可以由振動孔板霧化，而所述胰島素制劑沒有大量發(fā)泡。在一個方面，胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度，更優(yōu)選地，具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。同時，水的體積量可為大約99. 8%到大約97. 0%，以及人胰島素的體積量占大約0. 2%到大約3. 0%。在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種具體地用于霧化的胰島素制劑，該制劑包括大量的水和少量的胰島素。該制劑能夠使用振動孔板被霧化為噴霧，該具有多個孔的振動孔板的振動頻率在大約50kHz到150kHz。并且，胰島素制劑的量最大到大約200 u L，并且其中霧化97%的制劑的時間小于大約22秒。在特定的方面，該胰島素制劑不含防腐劑，從而使該制劑可以由振動孔板霧化，而該制劑沒有大量發(fā)泡。進一步，胰島素可具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度，更優(yōu)選地，可具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。
本發(fā)明的一個實施例還提供一種用于霧化胰島素制劑的示例性的方法，該方法包括使用胰島素制劑，該胰島素制劑包括大量的水，以及少量的胰島素、HCl和NaOH。將一定量的胰島素制劑供給到具有多個孔的振動孔板的后側(cè)。當(dāng)胰島素制劑在后側(cè)時使孔板振動。振動使供給的胰島素作為霧化的噴霧從孔板的前側(cè)噴出，而不用大量發(fā)泡該胰島素制劑。在一個步驟，至少大約97%的制劑被噴出。同時，胰島素制劑的量最大到大約200 u L，并且其中霧化97%的制劑的時間小于大約11秒。在另一方面，振動孔板的振幅小于大約4 m，有些情況下小于大約3 u m,并且在另外的情況下小于大約2 u m。進一步，霧化的噴霧可以包括平均尺寸在大約3 ii m到大約8 u m、優(yōu)選地在大約3 y m到大約6 y m的范圍內(nèi)的霧化液滴。當(dāng)孔板振動時，有少于3%的制劑，在一些情況下少于大約1%，并且更優(yōu)選地少于約0. 1%的制劑轉(zhuǎn)化為泡沫。在一個特定的方面，胰島素具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。 同時，孔板的直徑范圍可以從大約5_到大約8mm,孔的尺寸范圍從大約3 y m到大約8 y m,厚度范圍從大約50微米到大約70微米，以及在大約50kHz到大約150kHz的頻率范圍內(nèi)振動。在另一實施例中，本發(fā)明提供一種霧化系統(tǒng)，包括吸入器，其包括限定噴口的外殼和設(shè)置在所述外殼中的氣霧發(fā)生器。該氣霧發(fā)生器包括具有前表面和后表面的可振動膜和用于使該膜振動的可振動元件。該系統(tǒng)還包括容納一定量的胰島素制劑的容器，該制劑主要包括大量的水和少量的胰島素。制劑不含防腐劑，使得所述制劑可以使用振動孔板進行霧化，而所述制劑沒有大量發(fā)泡。在一個方面，胰島素具有大約200IU/ml到大約800IU/ml的人胰島素濃度。在另一方面，孔板具有的孔的尺寸范圍從大約3 u m到大約8 u m。進一步，可振動膜可被構(gòu)造成以小于大約2 ii m的頻率振動。


圖I是根據(jù)本發(fā)明的分配設(shè)備的一個實施例的部分剖開的透視圖。圖2是圖I的分配設(shè)備的更多細節(jié)的視圖。圖3是顯示霧化不同的胰島素制劑所需要的時間的圖表。圖4是顯示霧化不同的胰島素制劑以及水和鹽水所需要的時間的圖表。圖5是顯示當(dāng)添加乙二醇時霧化不同的胰島素制劑所需要的時間的圖表，包括示例1-3的制劑。
具體實施例方式本發(fā)明的一個特定實施例提供一種無防腐劑的胰島素制劑，該制劑可以用于霧化設(shè)備來提供胰島素霧化噴霧。更具體地，該胰島素制劑不含任何防腐劑，包括苯酚、間甲酚、氯甲酚、百里香酚和其混合物，等。由于沒有防腐劑，該制劑可以使用以高頻率工作的振動網(wǎng)格或者振動孔板將其作為液體噴霧來霧化。由于沒有防腐劑，允許一定劑量的制劑與振動網(wǎng)格接觸，而該制劑沒有大量發(fā)泡。反過來，制劑可以更快的霧化。進一步，基本上所有的液體都可以被霧化。
該制劑包括大量的水和少量的人胰島素。該制劑還可以包括不同濃度的人胰島素。例如，制劑的胰島素濃度范圍可以從大約100IU/ml到大約1200IU/ml，更優(yōu)選地，具有從大約200IU/ml到大約800IU/ml的范圍。除了水和人胰島素，制劑還可以包括鋅，醋酸鹽，氯化物和鈉。鋅離子和醋酸根離子來自藥物物質(zhì)，例如胰島素。氯離子和鈉離子在胰島素溶解并調(diào)整PH值期間被添加。只是作為舉例，對于800IU/ml的胰島素制劑，NaCl濃度可以為大約20mM，對于400IU/ml的胰島素制劑，NaCl濃度可以為大約10mM，對于200IU/ml的胰島素制劑，NaCl濃度可以為大約5mM。以下為根據(jù)本發(fā)明使用的非限定性的不同的無防腐劑制劑的實例。例1800IU/ml的胰島素制劑在該例子中，通過將1400mg的人胰島素(每個胰島素六聚體具有2到4個Zn2+)懸、浮在44ml水中制得50ml的800IU的胰島素溶液，然后通過加入I. Oml的IN HCl使pH值約為3. 0來溶解胰島素。在胰島素全部溶解后，慢慢加入I. 6ml的IN NaOH來用滴定法測量胰島素溶液，使PH值為7. 4。最后，加水至50ml。例2400IU/ml的胰島素制劑在該第二例子中，通過將700mg的人胰島素(每個胰島素六聚體具有2到4個Zn2+)懸浮在44ml的水中制得50ml的400IU的胰島素溶液，然后通過加入0. 5ml的IN HCl使PH值為約3. 0來溶解胰島素。在胰島素全部溶解后，慢慢加入約0. 8ml的IN NaOH來用滴定法測量胰島素溶液，使PH值為7. 4。最后，加水至50ml。例3200IU/ml的胰島素制劑在該第三例子中，通過將350mg的人胰島素(每個胰島素六聚體具有2到4個Zn2+)懸浮在44ml的水中制得50ml的200IU的胰島素溶液，然后通過加入0. 25ml的IN HCl使pH值為約3. 0來溶解胰島素。在胰島素全部溶解后，慢慢加入約0. 4ml的IN NaOH來用滴定法測量胰島素溶液，使PH值為7. 4。最后，加水至50ml。多種吸入器或霧化器可以用于霧化無防腐劑溶液。例如，一種霧化設(shè)備，可包括外殼，該外殼限定分配出口 ；可振動膜，該可振動膜的前表面在出口處露出，后表面用于接收待分配的液體；以及振動機構(gòu),該振動機構(gòu)連接至外殼并且可操作成使該振動膜振動，以分配通過該膜的液體的噴霧。在一些情況下，液體輸送系統(tǒng)可以用于從膜的后表面輸送測定量的液體。以這種方式，通過使振動機構(gòu)運行足以完全霧化后表面的測定量的液體的操作時段，使該測定量的液體在出口處是可分配的?？梢允褂玫撵F化器的幾種類型的例子在與本申請同日提交的、名稱為“無防腐劑的單一劑量吸入器系統(tǒng)”的共同待審的美國申請13/004，622，中描述，在前通過引用并入本文。參照圖1，描述了吸入器的一個實施例。圖I是吸入器100的局部剖開的視圖。吸入器100可以用于連接到供給液體胰島素的各種容器。例如，吸入器100可以與單位劑量的泡罩封裝件一起使用來供給測定量的胰島素到吸入器。吸入器100包括兩個組件102和112。第一組件102限定用于電子電路和電池的隔室，以及第二組件112限定具有分配出口 105的外殼，并包括可振動膜氣霧發(fā)生器108和可以沿著所示的箭頭115閉合的蓋子104。氣霧發(fā)生器108具有暴露于出口管111處露出的前表面和與待分配的液體接觸的后表面109。氣霧發(fā)生器108連接到組件112的外殼并且可以操作成經(jīng)由噴口 105來分配噴霧形式的活性藥物制劑。美國專利 5164740、6629646、6926208、7108197、5938117、6540153、6540154、7040549、6921020、7083112、7628339、5586550、5758637、6085740、6467476、6640804、7174888、6014970、6205999、6755189、6427682、6814071、7066398、6978941、7100600,7032590,7195011中描述的示例性的氣霧發(fā)生器可以在此使用，通過引用并入本文。這些參考文獻描述了示例性的氣霧發(fā)生器，制造這種氣霧發(fā)生器的方式以及供應(yīng)液體到氣霧發(fā)生器的方式，至少這些特征通過引用并入本文。氣霧發(fā)生器可包括可振動膜，該可振動膜具有錐形孔，其尺寸在大約m到大約8 u m的范圍，優(yōu)選的，為大約3 u m到大約6 U m的范圍，在有些情況下為大約4 y m?？烧駝幽た梢允菆A頂形的并且由環(huán)繞孔的環(huán)形壓電元件振動。可振動膜的直徑在大約5_到大約8_的范圍內(nèi)?？烧駝幽さ暮穸确秶鸀榇蠹s50微米到大約70微米。典型地，可振動膜將在以大約50kHz到150kHz的范圍內(nèi)的頻率振動。進一步，為了最小化胰島素制劑的發(fā)泡，可振動膜可以小于大約4 iim、優(yōu)選地小于3 u m并且更優(yōu)選地小于2 u m的振幅振動。
每次測定量的液體供給到吸入器100，其被輸送到氣霧發(fā)生器的后表面109。因此，對于每次使用，通過氣霧發(fā)生器的操作，測定量的霧化藥品制劑可以在噴口出口 105處分配。吸入器100還包括接收容器的內(nèi)容物的槽107，從而該內(nèi)容物可以供給到氣霧發(fā)生器108。槽107具有凹形并限定通向振動的氣霧發(fā)生器108的流體通道。圖2顯示了氣霧發(fā)生器108的振動膜109的更多細節(jié)。當(dāng)一定量的液體被分配時，指示燈120開始閃爍以告訴病人吸入器100準備運行。此后不久的任何時間，患者可以通過噴口 105吸入?；颊呶肓客ㄟ^流量傳感器探測，其反過來激活霧化發(fā)生器108產(chǎn)生霧化顆粒進入管道111。氣霧沿著箭頭121顯示的方向夾帶在吸入氣流中，并通過呼吸系統(tǒng)流入病人的肺部。當(dāng)所有劑量被霧化，這可能需要一次或幾次呼吸，“劑量結(jié)束”指示燈121第二次亮，來示意病人所有劑量已經(jīng)被輸送。全部劑量的輸送是當(dāng)至少95%的劑量被輸送，更優(yōu)選98%的劑量被輸送，更優(yōu)選當(dāng)超過99%的劑量被輸送時實現(xiàn)的。在一個實施例中，到霧化發(fā)生器的開口漏斗足夠大，使得輸送到霧化發(fā)生器的液體全部輸送。為了接受這些劑量，病人可能需要做幾次吸入或者一次吸入，這取決于輸送到網(wǎng)格的量和病人的肺活量。每次吸入需要做深呼吸來保證氣霧到達肺的深處。不含防腐劑的胰島素制劑是特別有用的，因為它們接觸到振動膜時不會大量的發(fā)泡。反過來，這允許制劑被迅速霧化。關(guān)鍵的特征在于，一定劑量的制劑需要被迅速霧化，使用戶可以在很短的時間內(nèi)吸入胰島素。在大多數(shù)情況下，希望限制服用制劑所需的吸入次數(shù)。根據(jù)用戶的吸入能力，希望以約I至3次呼吸服用整個劑量。典型的劑量的范圍從約40 ii L至200 ii L左右。足夠快地霧化這些量，以允許它們在幾次呼吸中被吸入，是本發(fā)明的關(guān)鍵特征。希望在少于約22秒、更優(yōu)選地少于約15秒，霧化這些量，從而允許他們將在I至3次呼吸中被吸入。圖3和圖4的圖表顯示了本發(fā)明的胰島素制劑如何提供了這個關(guān)鍵的特征，同時市場上的胰島素制劑無法在可接受的時間范圍內(nèi)進行霧化。如圖所示，優(yōu)泌林(Humalin)、來得時(Lantus)和優(yōu)泌樂(Humalog)制劑霧化IOOii L的胰島素制劑花了超過30秒的時間。這是因為這些制劑存在大量的發(fā)泡，阻止了制劑從振動膜的前端面作為液滴噴射出。進一步，對于Lantus的制劑，在測試結(jié)束時剩余6. L。優(yōu)選地，基本上所有的液體都被霧化，并且典型地剩余少于大約3 u L，其對應(yīng)的霧化效率最少為97%。與包含防腐劑的胰島素制劑對比，本發(fā)明的胰島素制劑(濃度為200IU、400IU和800IU，分別對應(yīng)于示例3、示例2、示例I)在約10秒鐘內(nèi)均被霧化。剩余的制劑不到3 ii L，超過97%的制劑都被霧化。由于在10秒左右霧化這個劑量，大多數(shù)人，包括兒童，都能夠在約I到3次呼吸中吸入全部劑量。本發(fā)明的胰島素制劑能夠以與水和鹽溶液基本上以相同的速率霧化。發(fā)泡的一個重要的原因是由于在制劑中使用的防腐劑。例如，許多制劑中含有2.5-3. 15毫克/毫升的防腐劑間甲酚。然而，圖4發(fā)現(xiàn)這種添加劑對發(fā)泡沒有影響。因此，去除這種防腐劑會大幅消除發(fā)泡和顯著增加霧化倍率。作為一個具體的例子，每毫升HUMAL0G含有100IU賴脯，16毫克甘油，I. 88毫克磷、酸氫二鈉，3. 15毫克元間甲酚，氧化鋅含量調(diào)節(jié)到提供0. 0197毫克鋅離子，微量苯酚和注射用水。賴脯胰島素的pH值為7. 0-7. 8，并且鹽酸(10%)和/或氫氧化鈉(10%)可以被添加來調(diào)節(jié)pH值。作為另一個例子，LANTUS包括溶解在透明的含水流體中的甘精胰島素。每毫升LANTUS (甘精胰島素注射液)含有100IU (3. 6378毫克)甘精胰島素。對于IOml小玻璃容器，非活性成分為30微克鋅、2. 7毫克間甲苯酚、20毫克85%甘油、20微克聚山梨醇酯20和注射用水。對于3毫升容器，非活性成分為30微克鋅、2. 7毫克間甲苯酚、20毫克85%甘油和注射用水。通過添加鹽酸和氫氧化鈉的水溶液來調(diào)節(jié)pH值。LANTUS的pH值約為4。此外，每毫升Humulin含有500IU的人胰島素、16毫克甘油，2. 5毫克間甲苯酚作為防腐劑，以及計算補充內(nèi)源性鋅的氧化鋅，以獲得總鋅含量為0. 017毫克/100單位?？稍谥圃爝^程中添加氫氧化鈉和/或鹽酸，來調(diào)節(jié)PH值。作為另一個例子，Humalin R制劑是100IU重組人胰島素，16毫克(174mM)甘油、
2.5毫克間甲酚(22. 7mM,0. 25%)，HCl和氫氧化鈉。最后，Novolin R制劑是100IU重組人胰島素、甘油、間甲酚、HCl和氫氧化鈉。其他含有防腐劑的制劑，在美國專利NO. 6，489，292和6，211，144中描述，通過引用并入本文。這些防腐劑可以包括苯酚、間甲酚、氯甲酚、麝香草酚及其混合物。一些類似的非苯酚的防腐劑，包括雙環(huán)或三環(huán)脂肪醇和嘌呤，如雙環(huán)脂肪醇，包括單醇類，例如異松菔醇、2，3-菔燒二醇(pinandiol)、桃金娘醇(myrtanol),冰片、降冰片(norborneol)或_醇、三環(huán)脂肪醇、I-金剛烷醇和嘌呤，如腺嘌呤、鳥嘌呤或次黃嘌呤等。如這些專利中所述，這些防腐劑確保胰島素的穩(wěn)定。然而，在這些專利中所描述的包含在制劑中的防腐劑會導(dǎo)致制劑在面臨振動的孔板時發(fā)泡，顯著增加霧化時間。本發(fā)明的制劑不含有防腐劑或穩(wěn)定劑。這樣，很少或根本沒有泡沫出現(xiàn)，使幾乎所有的氣霧發(fā)生器迅速霧化制劑。一些胰島素制劑還包括表面活性劑或洗滌劑。這些也可以導(dǎo)致在存在振動的孔板或網(wǎng)格時產(chǎn)生泡沫。本發(fā)明的制劑也避免使用這種表面活性劑或洗滌劑。盡管本發(fā)明的制劑沒有使用防腐劑，制劑的完整性仍然可以通過適當(dāng)?shù)陌b和保質(zhì)期的管理來保證。這樣，制劑可以不含防腐劑，但商業(yè)上是可行的。圖5示出當(dāng)以每100IU( I毫升)加入20 u L乙二醇添加到示例1_3的制劑時發(fā)生了什么。然后將這些與圖4的HumaliruLantus和Humalog,鹽水和水的例子對比。如圖所示，乙二醇的加入基本上對示例1-3的霧化時間沒有影響，從而確定乙二醇沒有促進發(fā)泡，如前所述發(fā)泡主要是防腐劑造成的。 為了清楚和理解，現(xiàn)在已經(jīng)詳細描述了本發(fā)明。但可以理解，在附屬的權(quán)利要求的范圍內(nèi)可以進行某些修改和變化。
權(quán)利要求
1.一種具體地用于霧化的胰島素制劑，所述制劑包括 大量的水； 少量的胰島素； 其中所述制劑不含防腐劑，以允許使用振動孔板使所述制劑霧化，而所述胰島素制劑沒有大量發(fā)泡。
2.如權(quán)利要求I所述的胰島素制劑，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
3.如權(quán)利要求I所述的胰島素制劑，其中所述水的體積量為大約99.8%到大約97. 0%，以及所述人胰島素的體積量為大約0. 2%到大約3. 0%。
4.如權(quán)利要求I所述的胰島素制劑，其中所述制劑不包括間甲酚、甲酚或者苯酚。
5.一種具體地用于霧化的胰島素制劑，所述制劑主要包括 大量的水； 少量的胰島素； 少量的HCl ； 少量的NaOH ； 其中所述制劑不含防腐劑，使得所述制劑可以使用振動孔板霧化，而所述制劑沒有大量發(fā)泡。
6.如權(quán)利要求5所述的胰島素制劑，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
7.如權(quán)利要求5所述的胰島素制劑，其中所述水的體積量為大約99.8%到大約97. 0%，以及所述人胰島素的體積量為大約0. 2%到大約3. 0%。
8.一種具體地用于霧化的胰島素制劑，所述制劑包括 大量的水； 少量的胰島素； 其中所述制劑能夠使用振動孔板霧化為噴霧，所述具有多個孔的振動孔板以從大約50kHz到150kHz的范圍內(nèi)的頻率振動，并且其中所述胰島素制劑的體積量最大達到大約200 u L，并且其中霧化97%的胰島素制劑的時間小于大約22秒。
9.如權(quán)利要求8所述的胰島素制劑，其中所述胰島素制劑不含防腐劑，使得所述制劑可以使用振動孔板霧化，而所述制劑沒有大量發(fā)泡。
10.如權(quán)利要求8所述的胰島素制劑，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
11.一種霧化胰島素制劑的方法，所述方法包括 提供胰島素制劑，所述胰島素制劑包括大量的水，以及少量的胰島素、HCl和NaOH ； 供給一定量的胰島素制劑到具有多個孔的孔板的后側(cè)； 當(dāng)所述胰島素制劑在所述后側(cè)時振動所述孔板，其中振動使供給的胰島素作為霧化的噴霧從所述孔板的前側(cè)噴出，而所述胰島素制劑沒有大量發(fā)泡。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中至少大約97%的制劑被噴出。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述胰島素制劑的體積量最大達到大約100yL，并且其中霧化97%的制劑的時間小于大約11秒。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，還包括以小于大約2的振幅振動所述孔板。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述霧化的噴霧包括平均尺寸在大約3y m到大約8um的范圍內(nèi)的霧化液滴。
16.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在振動所述孔板時，小于3%的所述制劑轉(zhuǎn)化為泡沫。
17.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
18.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述孔板具有尺寸范圍從大約3y m至8 y m的孔，并且以從大約50kHz至大約150kHz的范圍內(nèi)的頻率振動。
19.一種霧化系統(tǒng),包括 吸入器，所述吸入器包括限定噴口的外殼和設(shè)置在所述外殼中的氣霧發(fā)生器，其中所述氣霧發(fā)生器包括具有前表面和后表面的可振動膜和用于使所述可振動膜振動的可振動元件； 容器，所述容器容納一定量的胰島素制劑，所述制劑包括大量的水和少量的胰島素，其中所述制劑不含防腐劑，使得所述制劑可以使用振動孔板進行霧化，而所述制劑沒有大量發(fā)泡。
20.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中所述胰島素具有大約100IU/ml到大約1200IU/ml的人胰島素濃度。
21.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中所述孔板具有孔，所述孔的尺寸范圍從大約3到大約8 ii m。
22.如權(quán)利要求20的系統(tǒng)，其中所述可振動膜被構(gòu)造成以小于大約2ii m的頻率振動。
全文摘要
一個實施例描述了一種具體地用于霧化的胰島素制劑。所述制劑包括大量的水和少量的胰島素。而且，所述制劑不含防腐劑，不含間甲酚、甲酚或者苯酚，以允許使用振動孔板霧化所述制劑，而所述胰島素制劑沒有大量發(fā)泡。
文檔編號A61M11/00GK102740911SQ201180005836
公開日2012年10月17日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月12日
發(fā)明者約翰·S·巴頓, 耶胡達·伊夫里, 賴安·S·巴頓, 郭美常 申請人:舞躍藥業(yè)公司