專利名稱：黃病毒科病毒的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請包括黃病毒科病毒的新抑制劑、包含這樣的化合物的組合物、包括給予這樣的化合物的治療方法。發(fā)明背景 包含黃病毒科的病毒包括至少三個可區(qū)分的屬，包括痕病毒屬、黃病毒屬和丙型月干炎樣病毒屬(hepaciviruses) (Calisher 等人，J. Gen. Virol. , 1993, 70, 37-43)。雖然瘟病毒屬會造成許多經(jīng)濟(jì)上重要的動物疾病，例如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、經(jīng)典的豬霍亂病毒(CSFV，豬霍亂)和羊邊境病(BDV)，它們在人疾病中的重要性被更少地明確表征(Moennig, V.等人，Adv. Vir. Res. 1992，48，53-98)。黃病毒屬會引起重要的人類疾病，例如登革熱和黃熱病，而丙型肝炎病毒屬會造成人的丙型肝炎病毒感染。由黃病毒科造成的其他重要的病毒感染包括西尼羅病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蝶傳腦炎病毒、Junjin病毒、墨累山谷腦炎、圣路易斯腦炎、鄂木斯克出血熱病毒和濟(jì)卡病毒。丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人JHepatol. 32 :98_112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦點(diǎn)指向開發(fā)治療人的慢性HCV 感染的改進(jìn)的方法(Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R. , Scientific American, Oct.:80-85, (1999) ;Gordon, C. P.等人，J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20;Maradpour, D.等人，Nat.Rev. Micro. 2007, 5(6)，453-463) oBymock等人在Antiviral Chemistry&Chemotherapy, 11
2；79-95(2000)中綜述了許多HCV治療。很難實(shí)現(xiàn)患有慢性HCV感染的患者的病毒學(xué)治愈，因?yàn)樵诼愿腥镜幕颊咧忻咳丈删薮罅康牟《竞虷CV病毒的高自發(fā)可突變性(Neumann等人,Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto 等人,Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo 等A , Gene, 1985,40，1-8; Martel I 等人，J. Virol. 1992,66，3225-9。目前，主要存在2類抗病毒化合物，利巴韋林(一種核苷類似物)和干擾素-a (a) (IFN)，它們用于治療人的慢性HCV感染。單獨(dú)的利巴韋林不能有效地降低病毒RNA水平，具有顯著的毒性，且已知會誘發(fā)貧血。已經(jīng)報道，IFN和利巴韋林的組合可以有效地控制慢性丙型肝炎(Scott, L. J.等人Drugs 2002, 62，507-556)，但是少于半數(shù)接受該治療的患者表現(xiàn)出持久的益處。在全世界，黃病毒科病毒的混合感染引起極高的死亡率、發(fā)病率和經(jīng)濟(jì)損失。具有抗黃病毒科家族病毒活性的炔基取代的噻吩已經(jīng)公開在Chan等人的WO 2008058393 ；Wunberg等人的WO 2006072347 ;和Chan等人的WO 2002100851中；但是這些中都沒有目前臨床批準(zhǔn)抗病毒的治療劑。因此，仍然需要開發(fā)用于黃病毒科病毒感染的有效治療。發(fā)明概述提供了式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是任選取代的CV12烷基、任選取代的C2_12烯基、任選取代的C2_12塊基或任選取代的C3_12環(huán)燒基。
3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1是任選取代的C3-C7仲或叔烷基。
4.權(quán)利要求1-3任ー項(xiàng)的化合物，其中R2是任選取代的C3_12環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求1-4任ー項(xiàng)的化合物，其中L是-O-。
6.權(quán)利要求1-5任ー項(xiàng)的化合物，其中R3是任選取代的環(huán)烷基亞甲基或任選取代的環(huán)烷基亞こ基。
7.權(quán)利要求I的化合物，由式II表示
8.權(quán)利要求1-7任ー項(xiàng)的化合物，其中R2選自
9.權(quán)利要求1-8任ー項(xiàng)的化合物，其中R3是任選取代的環(huán)己基亞甲基。
10.權(quán)利要求1-9任ー項(xiàng)的化合物，其中Het是任選取代的包含I個或2個選自0、S或N的雜原子的3-12元雜環(huán)基。
11.權(quán)利要求I的化合物，由式III表示
12.權(quán)利要求1-11任ー項(xiàng)的化合物，其中Het是任選取代的吡啶基、任選取代的噠嗪基、任選取代的四氫-2H-吡喃基、任選取代
13.權(quán)利要求1-12任ー項(xiàng)的化合物，其中R2是 HhCf ΓΥ
14.權(quán)利要求1-13任ー項(xiàng)的化合物，其中Het是任選取代的四氫呋喃_3_基。
15.權(quán)利要求I的化合物或其可藥用鹽或酷，所述化合物選自
16.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-15任ー項(xiàng)的化合物和可藥用載體或賦形劑。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，還包含至少ー種另外的治療劑，其選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α -糖苷酶I抑制劑、肝保護(hù)劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑、其他抗纖維變性藥劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非-核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動齊U、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑和用于治療HCV的其他藥物；或其混合物。
18.治療病毒導(dǎo)致的病毒感染的方法，所述病毒選自登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、Kunjin病毒、墨累河谷腦炎病毒、圣路易斯腦炎病毒、顎木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟(jì)卡病毒和丙型肝炎病毒，該方法包含對有此需要的哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求1-15任ー項(xiàng)的化合物或藥物組合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述病毒感染由丙型肝炎病毒導(dǎo)致。
20.權(quán)利要求19的方法，還包含給予至少ー種另外的治療劑，其選自干擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α -糖苷酶I抑制劑、肝保護(hù)劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑、其他抗纖維變性藥劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非-核苷抑制劑、HCVNS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環(huán)蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑和用于治療HCV的其他藥物；或其混合物。
21.權(quán)利要求I- 15任ー項(xiàng)的化合物在制備用于治療黃病毒科病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求1-15任ー項(xiàng)的化合物,用于治療黃病毒科病毒感染。
全文摘要
提供了式(I)的化合物:式(I)及其可藥用鹽和酯類。提供了用于治療黃病毒科病毒感染、特別是丙型肝炎感染的化合物、組合物和方法。
文檔編號A61K31/381GK102712633SQ201180005975
公開日2012年10月3日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月15日
發(fā)明者E·卡納勒斯, M·O·H·科拉克, P·A·莫加納利, S·E·拉澤維斯, W·J·沃特金斯, W·勒維 申請人:吉里德科學(xué)公司