專利名稱：蛋白質(zhì)藥物制劑的制作方法
蛋白質(zhì)藥物制劑本發(fā)明提供了一種液體藥物制劑，其包含治療性蛋白質(zhì)、表面活性劑和至少一種選自自由基清除劑、螯合劑或鏈終止劑的抗氧化劑。常用的其中涉及界面相互作用的方法和條件如過濾泵送攪動(filtrationpumping agitation)(例如振搖或攪拌)、冷凍/融化以及冷凍干燥可導致聚集。聚山梨酯是一類重要的非離子表面活性劑，其廣泛用在蛋白質(zhì)藥物中以穩(wěn)定蛋白質(zhì)避免界面誘導的聚集和使蛋白質(zhì)的表面吸附最小化(Wang W 2005.生物藥劑學中的蛋白質(zhì)聚集及其抑制(Protein aggregation and its inhibition in biopharmaceutics). Int J Pharm289(1-2) :1-30)。由于其在保護許多蛋白質(zhì)中有效，聚山梨酯普遍存在于蛋白質(zhì)制劑中。事實上，特別是對于單克隆抗體(Mab)，超過70%的市售制劑含有聚山梨酯20或聚山梨酯80 (PS20或PS80)。聚山梨酯的廣泛使用是由于其具有高HLB數(shù)、低CMC值，并且因此在低濃度下具有非常有效的表面活性。聚山梨酯穩(wěn)定蛋白質(zhì)的作用機理被認為是基于它們的表面活性，并且因此基于它們的與蛋白質(zhì)競爭性的在界面處的相互作用，但是尚未發(fā)現(xiàn)CMC 本身是主要參數(shù)。從聚山梨酯本身與表面例如過濾器相互作用這一事實，聚山梨酯對表面的高親和力是顯然的。聚山梨酯是由聚氧乙烯(POE)失水山梨醇的脂肪酸酯組成的兩親性非離子表面活性劑。市售可得的聚山梨酯是主要含有失水山梨醇POE脂肪酸酯的化學上種類不同的混合物。另外，存在大量的Ρ0Ε、失水山梨醇POE和異山梨醇POE脂肪酸酯。已知聚山梨酯易于被自氧化作用和水解作用降解。盡管有當前關(guān)于聚山梨酯降解的知識水平(Kerwin BA 2008.在蛋白質(zhì)生物治療藥物的制劑中使用的聚山梨酯20和80 :結(jié)構(gòu)和降解途徑(Polysorbates 20and 80used in the formulation of protein biotherapeutics Structure and degradation pathways). J Pharm Sci 97(8) :2924-2935),胃腸外蛋白質(zhì)制劑中使用的聚山梨酯的命運促使人們進行更周密的研究，以理解該時間過程以及在藥學相關(guān)條件下的降解機理。這是尤其恰當?shù)?，因為關(guān)于降解的聚山梨酯物質(zhì)對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的相互作用或影響了解不多。已知原料形式的和水溶液形式的聚山梨酯均隨時間推移通過兩種機理進行降解a)水解；b)自氧化。聚山梨酯的降解(a)通過不再穩(wěn)定蛋白質(zhì)、并且從而具有反面影響或(b)由于隨時間推移不溶性降解產(chǎn)物(其可能在產(chǎn)品中以“顆粒”形式出現(xiàn))累積而可能對產(chǎn)品質(zhì)量具有潛在影響。因此，需要至少部分克服現(xiàn)有技術(shù)的蛋白質(zhì)藥物制劑的缺點的蛋白質(zhì)藥物制劑。本發(fā)明的一個目的是提供一種液體藥物制劑，其包含蛋白質(zhì)、表面活性劑和至少一種選自自由基清除劑、螯合劑或鏈終止劑的抗氧化劑。本發(fā)明的另一個目的是提供至少一種選自自由基清除劑、螯合劑或鏈終止劑的抗氧化劑用于防止包含蛋白質(zhì)的液體藥物制劑中的表面活性劑降解的用途。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，所述至少一種抗氧化劑選自自由基清除劑。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，所述自由基清除劑選自抗壞血酸、BHT、BHA、亞硫酸鈉、對氨基苯甲酸、谷胱甘肽和掊酸丙酯。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，所述蛋白質(zhì)是治療性蛋白質(zhì)，優(yōu)選是抗體，更優(yōu)選是單克隆抗體。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，所述螯合劑選自EDTA和朽1檬酸。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，所述鏈終止劑選自蛋氨酸、山梨醇、乙醇和N-乙酰半胱氨酸。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，所述表面活性劑選自聚山梨酯和泊洛沙姆。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，所述聚山梨酯是聚山梨酯20或聚山梨酯80。附圖
簡要說明
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圖IA顯示了在三個不同溫度下歷經(jīng)6個月的儲存時間聚山梨酯20制劑中過氧化物含量的增加，圖IB顯示了在三個不同溫度下歷經(jīng)6個月的儲存時間聚山梨酯80制劑中過氧化物含量的增加，圖2A顯示了用HPLC/ELSD方法測得的歷經(jīng)6個月的儲存時間聚山梨酯20的聚山梨酯濃度的下降，圖2B顯示了用HPLC/ELSD方法測得的歷經(jīng)6個月的儲存時間聚山梨酯80的聚山梨酯濃度的下降，圖3A顯示了在存在和不存在BHT/EDTA/蛋氨酸的情況下PS20的聚山梨酯濃度。賦形劑是P1 =聚山梨酯，P2 =聚山梨酯+ΒΗΤ，P3 =聚山梨酯+EDTA，P4 =聚山梨酯+蛋
氨酸，圖3B顯示了在存在和不存在BHT/EDTA/蛋氨酸的情況下PS80的聚山梨酯濃度。賦形劑是P1 =聚山梨酯，P2 =聚山梨酯+ΒΗΤ，P3 =聚山梨酯+EDTA，P4 =聚山梨酯+蛋
氨酸，圖4顯示了在存在或不存在各種用于防止聚山梨酯降解的賦形劑的情況下故意降解的聚山梨酯20的結(jié)果。本文所用的術(shù)語“藥物制劑”(或“制劑”)意指例如要施用于需要其的哺乳動物(例如人)的含有治療有效量的活性藥物成分(例如多肽或抗體)以及藥學上可接受的賦形劑的混合物或溶液。本文所用的術(shù)語“多肽”指氨基酸的聚合物，但不指特定的長度。因此，在多肽的定義內(nèi)包括肽、寡肽和蛋白質(zhì)片段。術(shù)語“抗體”包括各種形式的抗體結(jié)構(gòu)，包括但不限于完整抗體和抗體片段。本發(fā)明的抗體優(yōu)選是人源化抗體、嵌合抗體或其它遺傳工程抗體，只要保留本發(fā)明的特征性性質(zhì)即可?！翱贵w片段”包括全長抗體的一部分，優(yōu)選其可變結(jié)構(gòu)域或至少其抗原結(jié)合部位。抗體片段的實例包括雙抗體、單鏈抗體分子和由抗體片段形成的多特異性抗體。例如在Houston, J. S. , Methods in Enzymol. 203 (1991) 46-96)中描述了 scFv 抗體。本文所用的術(shù)語“單克隆抗體”或“單克隆抗體制劑”指單一氨基酸組成的抗體分子制備物。術(shù)語“嵌合抗體”指包含來自于一個來源或物種的可變區(qū)(即，結(jié)合區(qū))和源自不同來源或物種的恒定區(qū)的至少一部分的抗體，其通常是用重組DNA技術(shù)制備的。優(yōu)選包含鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)的嵌合抗體。本發(fā)明包括的其它優(yōu)選的“嵌合抗體”形式是其中恒定區(qū)已經(jīng)由原抗體的恒定區(qū)被修飾或改變以產(chǎn)生本發(fā)明的性質(zhì)(尤其是在Clq結(jié)合和/或Fe受體(FcR)結(jié)合方面)的那些。所述嵌合抗體也稱為“類別轉(zhuǎn)換抗體”。嵌合抗體是包含編碼免疫球蛋白可變區(qū)的DNA片段和編碼免疫球蛋白恒定區(qū)的DNA節(jié)段的被表達的免疫球蛋白基因的產(chǎn)物。制備嵌合抗體的方法包括常規(guī)重組DNA和基因轉(zhuǎn)染技術(shù)，是本領(lǐng)域公知的。參見例如 Morrison，S. L.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855 ;美國專利No. 5，202，238 和 5，204，244。本文所用的術(shù)語“人抗體”用于包括具有源自人種系免疫球蛋白序列的可變區(qū)和恒定區(qū)的抗體。人抗體在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的(van Dijk, M. A.和van de ffinkel,J. G. , Curr.Opin.Chem. Biol. 5 (2001) 368-374)。人抗體也可在轉(zhuǎn)基因動物(例如小鼠)中產(chǎn)生，所述轉(zhuǎn)基因動物經(jīng)免疫接種能在不存在內(nèi)源性免疫球蛋白產(chǎn)生的情況下產(chǎn)生人抗體的所有組成成分或選擇物(selection)。經(jīng)抗原激發(fā)，人種系免疫球蛋白基因芯片(gene array)在這類種系突變小鼠中的轉(zhuǎn)移將導致人抗體的產(chǎn)生(參見例如Jakobovits, A.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(1993)2551-2555 ；Jakobovits, A.等人，Nature362(1993)255-258 ；Bruggemann,M.等人，Year Immunol. 7 (1993) 33-40)。人抗體也可在噬菌體展示文庫中產(chǎn)生(Hoogenboom, H. R.和 Winter，G.，J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388 ；Marks, J. D.等人，J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597)。Cole 等人和 Boerner 等人的技術(shù)也可用于制備人單克隆抗體(Cole等人，單克隆抗體和癌癥治療(MonoclonalAntibodies and Cancer Therapy), Alan R. Liss, p. 77 (1985)；和 Boerner, P.等人，J. Immunol. 147(1991)86-95)。如針對本發(fā)明的嵌合抗體和人源化抗體已經(jīng)提及的那樣，本文所用的術(shù)語“人抗體”也包括在恒定區(qū)被修飾以產(chǎn)生本發(fā)明的性質(zhì)(尤其是在Clq結(jié)合和/或FcR結(jié)合方面)的這類抗體，所述修飾例如通過“類別轉(zhuǎn)換”、即Fe部分的改變或突變(例如從IgGl到IgG4和/或IgGl/IgG4突變)來進行。術(shù)語“藥學上可接受的賦形劑”指不具有治療活性且具有可接受的毒性的任何成分，例如配制藥物產(chǎn)品中使用的緩沖劑、溶劑、張力物質(zhì)(tonicity agent)、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、表面活性劑或聚合物。根據(jù)已建立的政府標準(包括美國食品藥品管理局(UnitedStates Food and Drug Administration)頒布的那些標準)，對于施用于人而言,它們通常是安全的。本文所用的術(shù)語“緩沖劑”表示穩(wěn)定藥物制劑的pH的藥學上可接受的賦形劑。適合的緩沖劑在本領(lǐng)域中是公知的且可以在文獻中找到。優(yōu)選的藥學上可接受的緩沖劑包括但不限于組氨酸緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑和磷酸鹽緩沖劑或其混合物。最優(yōu)選的緩沖劑包括檸檬酸鹽、L-組氨酸或L-組氨酸與L-組氨酸鹽酸鹽的混合物。其它優(yōu)選的緩沖劑是乙酸鹽緩沖劑。獨立于所用的緩沖劑，PH可以用本領(lǐng)域已知的酸或堿例如鹽酸、乙酸、磷酸、硫酸和檸檬酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀來調(diào)節(jié)。本文所用的術(shù)語“張力物質(zhì)”表示用于調(diào)節(jié)制劑的張力的藥學上可接受的賦形劑。一般而言，張力涉及溶液的滲透壓，通常其是相對于人血清的滲透壓而言的。制劑可以是低張的、等張的或高張的。典型得，制劑優(yōu)選是等張的。等張制劑是液體或由固體形式、例如由凍干形式重構(gòu)得到的液體，表示具有與用于與其對比的一些其它溶液(例如生理鹽水溶液和血清)相同的張力的溶液。適合的張力物質(zhì)包括但不限于鹽、氨基酸和糖。優(yōu)選的張力物質(zhì)是氯化鈉、海藻糖、蔗糖或精氨酸?！皬埩Α笔怯砂胪改し珠_的兩種溶液的滲透壓的量度。滲透壓是必需施加給溶液以防止水穿過半透膜向內(nèi)流動的壓力。滲透壓和張力只受不能穿過半透膜的溶質(zhì)影響，因為只有這些溶質(zhì)產(chǎn)生滲透壓。能自由穿過半透膜的溶質(zhì)不影響張力，因為它們在半透膜的兩側(cè)濃度總是相等的。在與張力物質(zhì)或穩(wěn)定劑相關(guān)的上下文中的術(shù)語“氨基酸”表示具有位于羧基的a-位的氨基部分的藥學上可接受的有機分子。氨基酸的實例包括精氨酸、甘氨酸、鳥氨酸(ornithine)、賴氨酸、組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、絲氨酸、脯氨酸。在與張力物質(zhì)或穩(wěn)定劑相關(guān)的上下文中優(yōu)選的氨基酸是精氨酸、色氨酸、蛋氨酸、組氨酸或甘氨酸。本文所用的術(shù)語“糖”表示單糖或寡糖。單糖是不可被酸水解的單體碳水化合物，包括單糖和它們的衍生物，例如氨基糖。單糖的實例包括葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山 梨糖、核糖、脫氧核糖和神經(jīng)氨酸。寡糖是由通過糖苷鍵以分枝或以直鏈連接的一個以上單體糖單元組成的碳水化合物。寡糖內(nèi)的單體糖單元可以相同或不同。取決于單體糖單元的數(shù)量，寡糖是二糖、三糖、四糖、五糖等糖。與多糖不同，單糖和寡糖是水溶性的。寡糖的實例包括蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖和棉子糖。優(yōu)選的糖是蔗糖和海藻糖。本文所用的術(shù)語“表面活性劑”表示用于保護蛋白質(zhì)制劑對抗機械應(yīng)力如攪動和剪切的藥學上可接受的賦形劑。藥學上可接受的表面活性劑的實例包括泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯燒基醚(節(jié)澤)、燒基苯基聚氧乙烯醚(alkylphenylpolyoxyethylene ether)(曲通-X)或十二烷基硫酸鈉(SDS)。優(yōu)選的表面活性劑是聚山梨酯和泊洛沙姆。本文所用的術(shù)語“聚山梨酯”指山梨醇及其脫水物的油酸酯，典型地其是與環(huán)氧乙烷共聚的。優(yōu)選的聚山梨酯是聚山梨酯20(聚環(huán)氧乙烷(20)失水山梨醇單月桂酸酯，吐溫20)或聚山梨酯80 (聚環(huán)氧乙烷(80)失水山梨醇單月桂酸酯，吐溫80)。本文所用的術(shù)語“泊洛沙姆”指由聚環(huán)氧丙烷(PPO)中心疏水鏈和側(cè)接的兩個聚環(huán)氧乙烷(PEO)親水鏈構(gòu)成的非離子三嵌段共聚物，各PPO或PEO鏈可以具有不同的分子量。泊洛沙姆也以商品名普流羅尼克被人們所知。優(yōu)選的泊洛沙姆是泊洛沙姆188-其中PPO鏈具有1800g/mol的分子量和80% (w/w)的PEO含量的泊洛沙姆。術(shù)語“抗氧化劑”表示防止活性藥物成分氧化的藥學上可接受的賦形劑。其包括螯合劑、活性氧清除劑和鏈終止劑?？寡趸瘎┌ǖ幌抻贓DTA、檸檬酸、抗壞血酸、丁化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、亞硫酸鈉、對氨基苯甲酸、谷胱甘肽、掊酸丙酯、半胱氨酸、蛋氨酸、乙醇和N-乙酰半胱氨酸。實驗部分長期研究試驗研究I在不存在蛋白質(zhì)的情況下，用具有240mM海藻糖和0.02%或0.02% (w/v)PS 20或 PS 80 的 pH6 的 20mM His/His. HCl(SA Ajinomoto Omnichem NV, Louvain-Ia-Neuve,比利時)制備制劑(“空白對照”)。將 0. 001% BHT(Fluka Chemmie AG, Steinenheim)、0. 01 % EDTA (Fluka Chemmie AG, Steinenheim)、IOmM蛋氨酸(SA Ajinomoto Omnichem NV,Louvain-Ia-Neuve，比利時)加入到該制劑中。將制劑用0. 22 U m Millex GV(PVDF)注射器過濾裝置(Millipore,Bedford,MA,USA)過濾并在經(jīng)滅菌的標準6mL020mm I型透明玻璃注射小瓶(Schott forma vitrum AG, St. Gallen,瑞士 )中無菌灌裝至 2. 4mL,用Teflon 包被的注射劑塞(Daikyo Seiko,Tokyo,日本)閉合，并用招緊耳蓋(crimp cap)密封。將小瓶在5°C、25°C和40°C儲存。在分散在3個月中的各時間點對樣品進行分析。試駘研究2在不存在蛋白質(zhì)的情況下，用具有240mM海藻糖和0.02%或0.02% (w/v)PS 20的pH6 的 20mM His/His. HCl (SA Ajinomoto Omnichem NV, Louvain-la-Neuve,比利時)制備制劑(“空白對照”)。測試了下列抗氧化劑0. 005% BHT (Fluka Chemmie AG, Steinenheim,瑞士)、0. IEDTA(Fluka Chemmie AG, Steinenheim,瑞士)、20mM 蛋氨酸(SA AjinomotoOmnichem NV, Louvain-la-Neuve,比利時)、20mM梓樣酸(Fluka Chemmie AG, Steinenheim, 瑞士)、0. 5%抗壞血酸(Acros organics,Geel Belgium) >0. 1%谷胱;甘月太(Fluka ChemmieAG, Steinenheim,瑞士)、0. 2 亞硫酸鈉(Merck KGaA, Darmstadt,德國)、0. 5 山梨醇(Fluka Chemmie AG, Steinenheim,瑞士)、0. 5 N-乙酸半胱;氛酸(Fluka Chemmie AG,Steinenheim,瑞士)、0. 01 格酸丙酷(Fluka Chemmie AG, Steinenheim,瑞士)、0. 01 對氨基苯甲酸(Fluka Chemmie AG, Steinenheim,瑞士)，向制劑中加入泊洛沙姆188。向制劑中摻入300ppm H2O2或IOOppm FeCl20將制劑用0. 22 u m Millex GV(PVDF)注射器過濾裝置(Millipore，Bedford, MA, USA)過濾并在經(jīng)滅菌的標準6mL 0 20_ I型透明玻璃注射小瓶(Schott forma vitrum AG, St. Gallen,瑞士 )中無菌灌裝至 2. 4mL,用Teflon 包被的注射劑塞(Daikyo Seiko, Tokyo，日本)閉合，并用鋁緊耳蓋密封。將小瓶在25°C和40°C儲存。在分散在3周中的各時間點對樣品進行分析。聚山梨酯定量采用基于HPLC/ELSD的方法或熒光膠束法對制劑中的聚山梨酯濃度進行定量。(a) HPLC/ELSD 方法HPLC/ELSD 方法是以 Hewitt 等人(Hewitt D，Zhang T, Kao YH 2008.使用混合式色譜法和蒸發(fā)光散射檢測對蛋白質(zhì)溶液中的聚山梨酯20進行定量(Quantitationof polysorbate 20in protein solutions using mixed-mode chromatography andevaporative light scattering detection). J Chromatogr A 1215(1-2) :156-160)所述的方法為基礎(chǔ)的，用以分析制劑中的聚山梨酯。使用來自Waters的30 ii m混合式色譜柱Oasis MAX。測定聚山梨酯的峰面積，并與校準曲線對比。為了排除潛在的分析干擾，校準標準物含有樣品中存在的所有賦形劑。(b)熒光膠束法使用熒光膠束法來測定提取樣品中聚山梨酯的濃度。該分析基于熒光染料N-苯基-I-萘胺(NPN)吸收到聚山梨酯膠束的疏水核中。NPN在水性環(huán)境中具有低的熒光量子產(chǎn)率，而在非極性環(huán)境中觀察到高產(chǎn)率。用通過750mL編織回授線圈(knittedreaction coil) (Dionex, Sunnyvale, CA)與 Waters474 突光檢測器連接的 Waters2695HPLC(Milford, MA)以流動注射分析(FIA)來建立試驗。將熒光檢測器設(shè)置為350nm的激發(fā)波長和420nm的發(fā)射波長。流動相由0. 15M氯化鈉、pH8. 0的0. 05M TRIS、5%乙腈、15ppm芐澤35和5. OmM NPN(N-苯基-I-萘胺)組成。為了定量，測定聚山梨酯的峰面積，并與校準曲線對比。為了排除潛在的分析干擾，校準標準物含有樣品中存在的所有賦形劑。過氧化物測定基于FOXII分析(Ha E，Wang W，Wang YJ 2002.聚山梨酯80的過氧化物形成和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性(Peroxide formation in polysorbate 80and protein stability). JPharm Sci 91(10) :2252-2264)，用市售可得的來自Thermo Fischer的過氧化物定量試劑盒PeroXOquant進行過氧化物測定,其依賴于在酸性條件下Fe2+到Fe3+的快速的氫過氧化物介導的氧化以及與二甲酚橙的復合物，二甲酚橙在560nm有強吸收。用不含蛋白質(zhì)的制劑進行過氧化物測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在制劑溶液中過氧化物濃度增加(圖IA和B)。盡管這種增加以前在原料和水溶液中已經(jīng)被其他人注意到，但在藥學相關(guān)條件中沒有這種報道。發(fā)現(xiàn)聚山梨酯濃度在制劑溶液中隨時間推移增加，并且溫度越高越明顯(圖2A和B)。與不包含另外的組分的那些相比，包含另外的組分可改善水性制劑中聚山梨酯的穩(wěn)定性。這是通過測試摻入了 BHT、蛋氨酸和EDTA的制劑中的聚山梨酯含量確定的。顯然，這些物質(zhì)的加入在使聚山梨酯的降解最小化方面具有積極的作用(圖3A和B)。針對其使聚山梨酯降解最小化的潛能，進一步篩選了以下組分表I
權(quán)利要求
1.一種液體藥物制劑，其包含蛋白質(zhì)、表面活性劑和至少一種選自自由基清除劑、螯合劑或鏈終止劑的抗氧化劑。
2.權(quán)利要求I的液體藥物制劑，其中所述至少一種抗氧化劑選自自由基清除劑。
3.權(quán)利要求2的液體藥物制劑，其中所述自由基清除劑選自抗壞血酸、BHT、BHA、亞硫酸鈉、對氨基苯甲酸、谷胱甘肽和掊酸丙酯。
4.權(quán)利要求1-3的液體藥物制劑，其中所述蛋白質(zhì)是治療性蛋白質(zhì)，優(yōu)選是抗體，更優(yōu)選是單克隆抗體。
5.權(quán)利要求1-4的液體藥物制劑，其中所述螯合劑選自EDTA和檸檬酸。
6.權(quán)利要求1-5的液體藥物制劑，其中所述鏈終止劑選自蛋氨酸、山梨醇、乙醇和N-乙酰半胱氨酸。
7.權(quán)利要求1-7的液體藥物制劑，其中所述表面活性劑選自聚山梨酯和泊洛沙姆。
8.權(quán)利要求7的液體藥物制劑，其中所述聚山梨酯是聚山梨酯20或聚山梨酯80。
9.選自自由基清除劑、螯合劑或鏈終止劑的抗氧化劑用于防止包含蛋白質(zhì)的液體藥物制劑中的表面活性劑降解的用途。
10.權(quán)利要求9的抗氧化劑的用途，其中所述自由基清除劑選自抗壞血酸、BHT、亞硫酸鈉、對氨基苯甲酸、谷胱甘肽和掊酸丙酯。
11.權(quán)利要求9或10的抗氧化劑的用途，其中所述螯合劑選自EDTA和檸檬酸。
12.權(quán)利要求9-11的抗氧化劑的用途，其中所述鏈終止劑選自蛋氨酸、山梨醇、乙醇和N-乙酰半胱氨酸。
13.權(quán)利要求9-12的抗氧化劑的用途，其中所述蛋白質(zhì)是治療性蛋白質(zhì)，優(yōu)選是抗體，更優(yōu)選是單克隆抗體。
14.權(quán)利要求9-13的抗氧化劑的用途，其中所述表面活性劑選自聚山梨酯和泊洛沙姆。
15.權(quán)利要求14的抗氧化劑的用途,其中所述聚山梨酯是聚山梨酯20和/或聚山梨酯·80。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種液體藥物制劑，其包含治療性蛋白質(zhì)、表面活性劑和至少一種選自自由基清除劑、螯合劑或鏈終止劑的抗氧化劑。
文檔編號A61K47/18GK102711833SQ201180006504
公開日2012年10月3日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者H-C·馬勒, S·K·K·拉烏里 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司