專利名稱：對抗外周器官缺陷或衰竭的基于氬的可吸入的氣體藥物的制作方法
對抗外周器官缺陷或衰竭的基于氬的可吸入的氣體藥物本發(fā)明涉及氬氣用于生產(chǎn)可吸入藥物的全部或部分的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防選自腎、肝和肺的外周器官的缺陷或衰竭，不論該缺陷是單一性的，還是多發(fā)性的。器官的缺陷或衰竭特征在于所述器官的器質(zhì)性和/或功能性異常，即該器官不能顯示出正常的功能或其不可能顯示出正常的功能。該缺陷或衰竭可以是短暫的，即可以持續(xù)從小于一小時至數(shù)天或數(shù)周，或者可以是確定的。
器官缺陷或衰竭的原因可以特別是與血管形成異常/缺陷(例如缺血/再灌注)或者氧合作用異常/缺陷、局部或全身性的病痛、局部或全身性的急性或慢性炎癥、原發(fā)性或繼發(fā)性的自身免疫性現(xiàn)象、創(chuàng)傷、器官-變性(organo-d6g6n6rescence)等相關(guān)。缺陷或衰竭可以伴行地影響數(shù)個器官，此時使用術(shù)語多器官缺陷。已知能利用吸入的氣體治療某些影響腦的缺陷或衰竭。因此，文獻EP-A-1158992提出使用吸入的氙對抗大腦的、特別是缺血性的神經(jīng)中毒，所述中毒特征在于大腦的一個或多個神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的功能障礙。此外，文獻EP-A-1541156就其本身而言提出使用吸入的氬對抗所述的大腦神經(jīng)中毒。單獨施用的或以與一氧化二氮的混合物形式施用的氬氣對針對D-苯丙胺的敏化作用的發(fā)展和表達的神經(jīng)保護性潛能也已經(jīng)被評價。然而，氬的作用機制仍然知之甚少，可能是基于GABAA受體、特別是苯并二氮雜革位點的激動劑作用，如J. Abraini等人，Anesth Analg, 2003，96:746-749中所述。最近，文獻Loetscher 等人，Critical Care, 2009, 13: R206; doi : 10. 1186/cc8214已經(jīng)證實了氬的神經(jīng)保護能力。如Yarin等人，Hear Res 2005，201:1_9所述，已經(jīng)證明気能保護離體培養(yǎng)物中的耳蝸細胞，即來源于大鼠科爾蒂器的“毛”細胞。這些細胞可以被比作大腦神經(jīng)元，已經(jīng)證明其它氣體、特別是氣能對其顯示出神經(jīng)保護作用，如Ma等人，Br J Anaesth, 2002, vol98:739-46所述的那樣。此外，文獻EP-A-1651243就其本身而言提出將吸入的Xe/N20混合物用于該目的，而文獻DE-A-19991033704提出了用于治療大腦缺血和缺氧的含有溶解的氙的液體制劑?？梢姡岢龅闹委煷蟛糠种荚诨局委煷竽X的缺陷或衰竭，即僅影響腦的那些。然而，僅保護腦是不夠的。實際上，恰當(dāng)?shù)氖且材鼙Ｗo外周器官對抗任何衰竭，所述外周器官特別是重要的器官，例如心臟、肝、腎等。最近的研究已經(jīng)證明氙具有保護除腦以外的器官對抗缺血/再灌注綜合征的后果的能力，例如保護腎(如文獻Ma等人，J Am Soc Nephrol 2009，20-4:713-20中所述)或心臟(如 Schweibert 等人,Eur J Anaesth 2010, Epub 中所教導(dǎo))。此夕卜，P. Pagel,稀有氣體的心臟保護作用(Cardioprotection by NobleGases), J. of Cardioth. &Vasc. Anaesth. , vol. 24, no. I, 2010 描述當(dāng)它們以 70 體積 % 的含量被施用時氦、氖和氬具有心臟保護特性，所述特性獨立于麻醉作用。此外，文獻DE-A-10319837教導(dǎo)了氬、氖、氦、氪、氙或其混合物用于治療或預(yù)防目的對抗內(nèi)耳病癥、特別是耳炎、噪音誘導(dǎo)的損傷等的用途。然而，目前沒有真正有效的藥物用于保護一個或多個外周器官(除腦和心臟以外)對抗以所述器官的器質(zhì)性或功能性異常為特征的缺陷，即不論其原因如何，該器官不能顯示出正常的功能或者其不可能顯示出正常的功能，所述器官特別是外周器官，例如腎、肝和肺。因此問題是不論其原因如何，為選自腎、肝和肺的一個(或多個)外周器官的缺陷或衰竭提供一種預(yù)防性和/或治療性的治療。因此，本發(fā)明的方案是一種氣體組合物，其含有有效量的氬氣，通過吸入使用，用于預(yù)防或治療患者的至少一個外周器官的缺陷或衰竭，所述外周器官選自肝、腎和肺。
視情況而定，本發(fā)明的可吸入的氣體組合物或氣體藥物可包含一種或多種下列特征-它含有以體積計15至80%的氬；-它含有以體積計至少30%的氬；-它含有以體積計小于75%的氬；-所述器官缺陷是由器質(zhì)性和/或功能性異常導(dǎo)致的；-所述器官缺陷涉及數(shù)個器官；-所述器官缺陷是短暫的，優(yōu)選從小于一小時至數(shù)天或數(shù)周，或者是確定的；-所述器官缺陷涉及數(shù)個器官，包括選自肝、腎和肺以及心臟的一個或多個器官；-所述組合物藥物還含有氧，優(yōu)選以體積計至少21%的氧；-它還含有選自N20、Xe、He、Ne、NO、CO、H2S和N2的另外的化合物；-將氬一天一次或多次施用給患者，吸入時間從幾分鐘至一個或多個小時；-所述組合物藥物由氣體混合物構(gòu)成，所述氣體混合物此外還含有氧、氮或其混合物，特別是空氣；-它由二元氣體混合物或三元混合物構(gòu)成，所述二元氣體混合物由氬和余量的氧組成，所述三元混合物由氬、氮和氧組成；所述氣體藥物優(yōu)選是即用型的；-它被包裝在氣體瓶中。本發(fā)明還涉及氬氣用于生產(chǎn)本發(fā)明的可吸入的藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于預(yù)防或治療患者的至少一個外周器官的缺陷或衰竭，所述至少一個外周器官選自肝、腎和肺。一般而言，在治療過程中，將氬通過吸入、例如利用換氣機或噴霧器、或者自發(fā)地用與面罩或鼻罩或鼻鏡(lunettes nasales)連接的預(yù)包裝的氣體瓶施用給患者。施用的持續(xù)時間取決于影響患者的缺陷/衰竭或衰竭的風(fēng)險的持續(xù)時間，根據(jù)個案選擇；例如，可以施用氬，施用時間為幾分鐘至幾十分鐘或甚至幾小時、幾十小時，例如小于一小時，施用頻率可達一天一次或多次，總治療時間為一天或多天、一周或多周、一個月或多個月或者一年或多年。氬或基于氬的氣體混合物優(yōu)先被包裝在處于壓力下的氣體瓶中或者被包裝為液體形式，例如，被包裝在一升或多升(水含量)的瓶中，壓力為2至300bar。氬或基于氬的氣體混合物可以是“即用型的”形式，例如與氧預(yù)先混合，或者其可以在使用時現(xiàn)場混合，特別是與氧以及任選地與另外的氣體化合物例如氮混合。
在本發(fā)明的上下文中，所述患者是人，即男人或女人，包括兒童、青少年或任何其它人群的個體，例如新生兒。
實施例進行了下面的測試以證明氬對外周器官(在該情況中是腎)的保存具有保護作用。 為了進行測試，使用了旨在用于移植的來自大鼠的離體的腎。在本研究中，研究了氬氣對離體的腎的功能和形態(tài)學(xué)特征的作用。遵守國立衛(wèi)生研究院(The National Institues of Health)出版的實驗動物管 理與使用指南，使用了 120只體重為200g至250g的Wistar大鼠。在全身麻醉下對動物進行操作，取出左腎，然后保存在數(shù)種氣體氣氛中，SP -A組(本發(fā)明)氬(以體積計100%)-B組(比較的)氣(以體積計100%)-C組(第I對照)空氣(即，本質(zhì)上是N2/02混合物)-D組(第2對照)氮將大鼠的腎在其中保存6小時，之后根據(jù)以前所述的條件移植到另一只被麻醉的大鼠上。對大鼠觀察14天。為了進行各種測試氣體所產(chǎn)生的保護的有效性的評價，檢查了移植的腎的腎功能和腎形態(tài)。腎功能是通過計算估計的并且關(guān)聯(lián)回IOOg體重的肌酐廓清率以及通過測量24-小時蛋白尿來評價的。腎形態(tài)是通過使用抗-活性胱天蛋白酶-3抗體和抗-⑶10抗體的標準組織學(xué)和組織化學(xué)來評價的。在圖I和2中以圖的形式給出了所獲得的關(guān)于腎功能的結(jié)果，圖I和2代表-圖I:D7和D14天的肌酐廓清率-圖2:D7和D14天的蛋白尿。正如所指出的，圖I清楚地顯示氬特別有效，因為它保存了 A組的移植的腎的良好的肌酐廓清率。肌酐廓清率測量是腎功能評價的主要生物學(xué)參數(shù)。相反地，就B組、C組和D組而言，用氮和空氣處理的組的肌酐廓清率非常低，用氙處理的組的肌酐廓清率略微好些，但顯著低于用氬處理的組。因此，在使用氬的最優(yōu)條件下保存了腎的排泄功能。此外，圖2顯示，在氬組中，蛋白尿(在尿中存在白蛋白(正常時尿不含有任何白蛋白)，其表明腎的腎小球結(jié)構(gòu)的相當(dāng)大的破壞)在A組中是其它組的一半，特別是與氮和空氣相比。這證明氬保護了腎的結(jié)構(gòu)，這將被其余實驗(組織學(xué))進一步證實。關(guān)于通過標準組織學(xué)評價的腎形態(tài)，對照組C和D (空氣和氮)的腎顯示出細胞溶解，具有分會合性凝固壞死。接近1/3的B組(氙)的腎顯示出相同類型的損傷，但在氬氣氛下的A組的腎沒有顯示出任何細胞溶解或壞死的跡象。
此外，關(guān)于通過組織化學(xué)評價的腎形態(tài)，A組(本發(fā)明的Ar)的器官顯得比其它組的器官保存得更好。CDlO標記保存得非常好(其意味著腎小管功能結(jié)構(gòu)的保存)，而胱天蛋白酶-3標記是離散的并且在病灶中，從而顯示了非常低的細胞變性，這不同于在氙組(B組)以及尤其是對照組(C組和D組)所發(fā)現(xiàn)的。最后，根據(jù)本發(fā)明 在氬下保存的腎保留了它們的功能性能力以及它們的物理完整性(在細胞和組織意義上)，因為氬減少缺血/再灌注損傷并改善腎功能。氬能在單一性或多發(fā)性的、急性或慢性的缺陷(其以短暫的或確定的、器質(zhì)性的和/或功能性的異常為特征)期間保護這些器官(特別是腎、心臟、肝和肺)的作用機制尚未確定地建立。然而，可以設(shè)想，氬能通過維持有效的內(nèi)穩(wěn)態(tài)、氧合作用、血管形成和/或細胞凋亡機制(即導(dǎo)致細胞死亡的機制)的調(diào)節(jié)等發(fā)揮作用。無論如何，這些測試證明氬能用作可吸入的藥物，用于預(yù)防或治療患者的一個或多個外周器官、特別是肝、腎和肺的缺陷或衰竭，無論所述器官衰竭是由于局部或全身性的感染、局部或全身性的急性或慢性炎癥、原發(fā)性或繼發(fā)性的自身免疫性現(xiàn)象、創(chuàng)傷、器官-變性引起的，還是由于另外的原因引起的。
權(quán)利要求
1.一種氣體組合物，其含有有效量的氬氣，通過吸入使用，用于預(yù)防或治療患者的至少一個外周器官的缺陷或衰竭，所述至少一個外周器官選自肝、腎和肺。
2.前面的權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于它含有以體積計15%至80%的氬。
3.前面的權(quán)利要求之一所述的組合物，其特征在于它含有以體積計至少30%的氬。
4.前面的權(quán)利要求之一所述的組合物，其特征在于它含有以體積計小于75%的氬。
5.前面的權(quán)利要求之一所述的組合物，其特征在于所述的器官缺陷或衰竭是由器質(zhì)性和/或功能性異常導(dǎo)致的。
6.前面的權(quán)利要求之一所述的組合物，其特征在于所述的器官缺陷或衰竭涉及數(shù)個器官。
7.前面的權(quán)利要求之一所述的組合物，其特征在于所述的器官缺陷或衰竭是短暫的，優(yōu)選從小于一小時至數(shù)天或數(shù)周，或者是確定的。
8.前面的權(quán)利要求之一所述的組合物，其特征在于所述器官選自肝、腎、心臟和肺。
9.前面的權(quán)利要求之一所述的組合物，其特征在于它還含有氧，優(yōu)選含有以體積計至少21%的氧。
10.前面的權(quán)利要求之一所述的組合物，其特征在于它還含有選自N20、Xe、He、Ne、N0、CO、H2S和N2的另外的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氣體組合物，其含有有效量的氬氣，通過吸入使用，用于預(yù)防或治療患者的至少一個外周器官的缺陷或衰竭。優(yōu)選地，其含有以體積計15%至80%的氬，以及氧，優(yōu)選以體積計至少21%的氧。因此所治療的器官缺陷或衰竭是短暫的，優(yōu)選從小于一小時至數(shù)天或數(shù)周，或者是確定的。所涉及的器官可以是肝、腎或肺。
文檔編號A61K33/00GK102740864SQ201180008097
公開日2012年10月17日 申請日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月15日
發(fā)明者M·勒邁爾 申請人:喬治洛德方法研究和開發(fā)液化空氣有限公司