專利名稱：取代的吡咯烷-2-甲酰胺類的制作方法
取代的吡咯烷-2-甲酰胺類
背景技術(shù)：
P53是在防止癌癥發(fā)展中起關(guān)鍵作用的腫瘤阻抑蛋白。它保護(hù)細(xì)胞的完整性并通過誘導(dǎo)生長停滯或編程性細(xì)胞死亡預(yù)防細(xì)胞永久性損害的克隆的增殖。在分子水平上，P53是可以激活一組涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和編程性細(xì)胞死亡的基因的轉(zhuǎn)錄因子。P53是在細(xì)胞水平上受MDM2緊密調(diào)節(jié)的有效細(xì)胞周期抑制劑。MDM2與p53形成反饋控制環(huán)。MDM2可以結(jié)合p53并抑制其反式激活p53-調(diào)節(jié)基因的能力。此外，MDM2介導(dǎo)依賴泛素的p53降解。P53可以激活MDM2基因表達(dá)，由此增加MDM2蛋白的細(xì)胞水平。這種反饋控制環(huán)確保了 MDM2與P53兩者在正常增殖細(xì)胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的輔因子，它在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。MDM2與p53(E2F)之比在許多癌癥中受到異常調(diào)節(jié)。例如，已經(jīng)證實pl6INK4/P19ARF基因座上頻繁發(fā)生分子缺損影響了 MDM2蛋白降解。用野生型p53在腫瘤細(xì)胞中抑制MDM2-p53的相互作用應(yīng)導(dǎo)致p53累積、細(xì)胞周期停滯和/或編程性細(xì)胞死亡。因此，MDM2拮抗劑作為單一活性劑或與廣譜的其它抗腫瘤療法聯(lián)用可以為癌癥療法提供新手段。已經(jīng)通過使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗體、反義寡核苷酸、肽類)證實了這種策略的可行性。MDM2還通過如p53的保守結(jié)合區(qū)結(jié)合E2F并激活細(xì)胞周期蛋白A的E2F-依賴性轉(zhuǎn)錄，由此提示MDM2拮抗劑可能在p53突變體細(xì)胞中具有作用。發(fā)明詳述本文提供式I的化合物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其具有式II
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式IIa
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中 R6 是 _ (CH2) n-R’,并且 R’是環(huán)己基，或 5至10元、單-或雙環(huán)芳族烴，其中I或2個碳原子可以被N，S或0代替，并且其中上述環(huán)己基或芳族烴中的任一個可以被獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代一次或兩次低級烷基，低級烯基，低級炔基，二氧-低級亞烷基(形成例如苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)，鹵素，羥基，CN, CF3, NH2, N (H，低級烷基)，N (低級烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2,低級烷氧基，硫代-低級燒氧基，低級燒基橫酸基，氣基橫酸基，低級燒基擬基，低級燒基擬基氧基，低級燒氧基擬基，低級燒基_擬基_NH,氟-低級燒基，氟_低級燒氧基，低級燒氧基_擬基_低級燒氧基，羧基-低級焼氧基，氨基甲酸基_低級焼氧基，輕基_低級焼氧基，NH2-低級焼氧基，N(H，低級焼基)-低級焼氧基，N(低級焼基)2-低級焼氧基，低級焼基_1-環(huán)氧乙基_低級焼氧基-低級烷基，2-氧代-吡咯烷-I-基，(I，I- 二氧代)-2-異噻唑烷，3-低級烷基亞磺酰基，取代或未取代的雜環(huán)，取代或未取代的芳基環(huán)，取代或未取代的雜芳基環(huán)，三氟-低級烷基磺酰基氨基-芳基，低級烷基磺?；被驶?，低級烷基磺?；被驶?芳基，羥基氨基甲?；?苯基，芐氧基-低級烷氧基，單-或二-低級烷基取代的氨基-磺?；涂梢匀芜x被鹵素，羥基，NH2, N(H，低級烷基)或N(低級烷基)2取代的低級烷基；并且n是O或I。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中 R6 是-(CH2) n-R’，并且 R’是苯基，吡啶基，吡嗪基或嘧啶基，其可以各自是未取代的或被取代基取代一次或兩次，所述取代基獨(dú)立地選自齒素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，羥基羰基，羧基，羧基C1-6烷氧基，氧代基和CN;并且n是O o
6.化合物，選自以下化合物的組 外消旋 _4_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)_環(huán)己烷甲酸甲酯， 外消旋 _4_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)_環(huán)己烷甲酸， 外消旋 _4_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，外消旋 _4_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，外消旋 _4_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯，外消旋 _4_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)-卩比咯焼-2-羰基]_氨基}-甲基)-2_氟-苯甲酸， 手性 5_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_甲基)_吡啶-2-甲酸甲酯，手性 5_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-吡啶-2-甲酸， 手性 6_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-卩比咯焼~2~擬基]-氨基}-甲基)_煙酸乙酯， 手性 6_ ({[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2- 二甲基-丙基)-批咯焼-2-羰基]_氨基}-甲基)-煙酸， 手性(2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-肼基羰基-苯基)-酰胺， 手性[2_ (4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2- 二甲基-丙基)-卩比咯焼-2-羰基]-氨基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，手性(2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4- (2-氨基-乙基)-苯基]-酰胺， 手性 4_ (((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸， 手性 _4_ ({[ (2S, 3R, 4S, 5R) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~3~ (3~ 氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸， 手性 3_ (4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣-2-氣苯基)-4-(4-氣-2-氣苯基)-4_ 氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯，手性 3_ (4_ ((2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣-2-氣苯基)-4-(4-氣-2-氣苯基)-4_ 氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)丙酸， 手性 _4_ (((2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-2_氟苯甲酸， 手性 4_ (((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-2_氟苯甲酸， 手性(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-N- (2-嗎啉代嘧啶-5-基)-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺， 手性(2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戍基-N-(嘧啶-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺， 手性(2S, 3R, 4S, 5R) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~3~ (3~ 氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4- 二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺， (2R, 3S, 4R, 5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)_3_ (3-氣-2-氣-苯基)-4-氛基 _5_ (2, 2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺， 手性 5_ ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)-lH-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯， 手性 _5_ ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)-IH-苯并[d]咪唑-2-甲酸， 手性 _5_ ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸甲酯， 手性 _5_ ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯并呋喃-2-甲酸， 手性 _4_ (4- ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)丁酸甲酯， 手性 _4_ (4- ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)丁酸， 手性 5_ ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯并[d]卩惡唑-2-甲酸甲酯， 手性 _5_ ((2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)-4- (4-氣-2-氣苯基)-4-氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯并[d]噁唑-2-甲酸， 手性-(2R，3S，4R，5S)-N-(苯并[d]噁唑-5-基)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)-4-氰基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺， 外消旋 _ (4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-批咯焼~2~擬基]-氨基}-節(jié)基)-氨基甲酸叔丁酯， 外消旋 _ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲基-苯基)-酰胺， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(甲磺?；被?甲基)-苯基]-酰胺， I-(4_ {[ (2R，3S，4R，5S) _4_ (4_ 氣 ~2~ 氟-苯基)-3-(3-氣 ~2~ 氟-苯基)-4_ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯，I-(4_ {[ (2R，3S，4R，5S) _4_ (4_ 氣 ~2~ 氟-苯基)-3-(3-氣 ~2~ 氟-苯基)-4_ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-哌啶-4-甲酸， 外消旋 _ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-二甲基氨基甲基-苯基)-酰胺， 外消旋 _5_ {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-吡咯烷-I-基-苯甲酸， 外消旋 _4_ {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-4-甲基-哌啶-I-甲酸叔丁酯，外消旋 _ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-甲基-哌啶-4-基)-酰胺， 外消旋 _ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(I-甲磺酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-酰胺， I-(4- ((2R，3S，4R，5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)~4~ (4-氣-2-氣苯基)~4~ 氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲酯， I-(4- ((2R，3S，4R，5S) -3- (3-氣-2-氣苯基)~4~ (4-氣-2-氣苯基)~4~ 氛基-5-新戊基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)吡咯烷-2-甲酸， 手性 5_ {[ (2R，3S，4R，5S) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-IH-吡咯-2-甲酸， 手性 5_ {[ (2R，3S，4R，5S) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-IH-吡咯-2-甲酸乙酯， 手性(R)-2-(4_ {[ (2R，3S，4R，5S) _3_ (3_ 氣-2-氣-苯基)-4-(4-氣-2-氣-苯基)-4_氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)-批咯焼-2-羰基]_氨基}-苯基)-丁酸， 手性(S) _2_ (4_ {[ (2R，3S，4R，5S) _3_ (3_ 氣 ~2~ 氟-苯基)-4-(4-氣 ~2~ 氣-苯基)~4~氰基-5-(2，2- 二甲基-丙基)-批咯焼-2-羰基]_氨基}-苯基)-丁酸， 手性(S) _2_ {[ (2R，3S，4R，5S) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯， 手性(S) _2_ {[ (2S，3R，4S，5R) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-噻唑-4-基-丙酸甲酯，手性(S) _2_ {[ (2R，3S，4R，5S) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-噻唑-4-基-丙酸， 手性(S) _2_ {[ (2S，3R，4S，5R) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-噻唑-4-基-丙酸， 手性 4_ {[ (2R，3S，4R，5S) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-IH-吲哚-2-甲酸， 外消旋(2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)-4-氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(5-碘-吡啶-2-基)-酰胺， 2_ 氣 _4_ {[ (2R，3S，4R，5S) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯甲酸，6- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2~ 二甲基-丙基)-批咯焼-2-羰基]_氨基}-煙酸， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸吡啶-2-基酰胺， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸吡啶-4-基酰胺， 5_ {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸吡啶-3-基酰胺， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-碘-3，5- 二甲基-苯基)-酰胺， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2~ 二甲基-丙基)-批咯焼-2-羰基]_氨基}-2_氟-苯甲酸叔丁酯， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2~ 二甲基-丙基)-卩比咯焼-2-羰基]_氨基}-2_氟-苯甲酸， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2~ 二甲基-丙基)-卩比咯焼-2-羰基]_氨基}-3_氟-苯甲酸， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-碘-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_三氟甲氧基-苯甲酸甲酯， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_三氟甲氧基-苯甲酸， 6- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2~ 二甲基-丙基)-批咯焼-2-羰基]_氨基}-煙酸， 6- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_煙酸甲酯， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-碘-吡啶-3-基)_酰胺，5_ {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_吡啶-2-甲酸甲酯， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸甲酯， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(6-氨基甲酰基-萘-2-基)-酰胺， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?3-氯-苯基)-酰胺， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?3-三氟甲基-苯基)-酰胺， 5_ {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_氟-苯甲酸甲酯， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_氯-苯甲酸甲酯， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_氯-苯甲酸， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?2-氟-苯基)-酰胺， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?2-甲氧基-苯基)-酰胺， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2，5_ 二氟-苯甲酸甲酯， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-卩比咯焼-2-羰基]_氨基} -2，5- 二氟-苯甲酸， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(3，5- 二氟-4-碘-苯基)-酰胺， 4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-卩比咯焼-2-羰基]_氨基}_2，6_ 二氟-苯甲酸，4- {[ (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_羥基-苯甲酸， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?3-甲氧基-苯基)-酰胺， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?3-氟-苯基)-酰胺， (2R，3S，4R，5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)-3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸(4-氨基甲?；?2-氯-苯基)-酰胺， 4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~3~ (3~ 氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-氟-5-甲氧基-苯甲酸甲酯， 4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~3~ (3~ 氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -2-氟-5-甲氧基-苯甲酸， 2_ (4_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 ~2~ 氣-苯基)-4-(4-氣 ~2~ 氣-苯基)-4_ 氰基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-4-甲基-戊酸，手性 2- (4- {[ (2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-氣 ~2~ 氣-苯基)~4~ (4-氣 ~2~ 氣-苯基)~4~ 氰基-5-(2，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}_苯基)-2-甲基-丙酸甲酯， 手性 2_ (4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2, 2- 二甲基-丙基)-卩比咯燒~2~擬基]-氨基}-苯基)~2~甲基-丙酸， 手性(2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4- (I-甲基-I-甲基氨基甲?；?乙基)-苯基]-酰胺， 手性(2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸{4-[1-(3_羥基-丙基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-苯基}酰胺，和 手性(2S, 3R, 4S, 5R) -3- (3-氣-2-氣-苯基)~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸[4-(1-氨基甲?；?I-甲基-乙基)-苯基]-酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物， 外消旋 4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) -4- (4-氯-2-氟-苯基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ 氰基-5- (2, 2- 二甲基-丙基)-卩比咯燒~2~擬基]-氨基} -2-乙氧基_苯甲酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物， 5_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~3~ (3~ 氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2-二甲基-丙基)_吡咯烷-2-羰基]-氨基}_吡嗪-2-甲酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物， 4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~3~ (3~ 氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物， 4- {[ (2R, 3S, 4R, 5S) ~4~ (4-氣-2-氣-苯基)~3~ (3~ 氣-2-氣-苯基)~4~ 氛基-5- (2,2-二甲基-丙基)_卩比咯燒-2-羰基]_氨基}-2_ 二氟甲基-苯甲酸。
11.一種藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，以及藥用賦形劑或載體。
12.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物。
13.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物，所述藥物用于治療癌癥，特別是實體瘤，更具體地是乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療癌癥，特別是實體瘤，更具體地。
15.基本上如上所述的新化合物、方法和應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物和對映體及其藥用鹽和酯，其中X，Y，R1，R2，R3，R3，R4，R5，R6和R7如本文中所述。這些化合物可用作抗癌劑。
文檔編號A61K31/40GK102753522SQ201180008927
公開日2012年10月24日 申請日期2011年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者丁清杰, 劉進(jìn)軍, 姜楠, 張筑明, 張靖, 戴維·約瑟夫·巴爾特科維茲, 蒂娜·摩根·羅斯, 褚新階 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司