專利名稱：一種新型抗真菌三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型抗真菌三唑衍生物，其制備方法，包含新型抗真菌三唑衍生物的抗真菌組合物，及其用于真菌傳染性疾病的治療或預(yù)防的用途。
背景技術(shù)：
在大多數(shù)情況下，如接受化療的癌癥病人，接受器官移植者，艾滋病人等具有免疫缺陷的病人擔(dān)憂由于如念珠菌屬、曲霉菌屬及新型隱球菌屬等條件致病菌所引起的真菌感 染。然而，目前使用的市售的抗真菌藥物具有有毒以及僅對窄譜的真菌具有抑制作用的缺點(diǎn)。近年來，由于免疫缺陷病人數(shù)量的增加，對于具有廣譜抑菌活性以及具有優(yōu)異藥代動力學(xué)性質(zhì)的抗真菌藥物的需求也正在增加。為了迎合這種需求，各種各樣的用于治療包括人類在內(nèi)的真菌感染的哺乳動物的抗真菌化合物正在被開發(fā)和研究。20世紀(jì)80年代末，可以用于口服的三唑衍生物被報道作為用于真菌感染的治療或預(yù)防的抗真菌藥物。代表性的例子包括有五元環(huán)組成的氟康唑(英國專利No. 2099818)，以及伊曲康唑(美國專利No. 4，267，179)。另外，雜環(huán)取代的三唑化合物已被公開，在歐洲專利No. 440372中，代表性的為六元的嘧啶伏立康唑，在歐洲專利No. 241232(鹽野義制藥有限公司)中，代表性的為五元環(huán)異惡唑，在歐洲專利No. 659751 (Takeda公司)中，代表性的為三唑酮。更進(jìn)一步地，美國專利No. 5716969(Kaken)，美國專利公開號2009/0299071 (富士膠片精細(xì)化學(xué)有限公司),Bioorganic Medicinal Chemistry Letter2010; 20; 2942-2945 和 Archivder Pharmazie 2009; 342:732-739 (第二軍醫(yī)大學(xué))公開了哌啶，WO 01/89447(第二軍醫(yī)大學(xué))公開了具有哌啶環(huán)的三唑衍生物。然而，在針對一些偶爾對免疫抑制的病人導(dǎo)致致命感染的病原性條件致病菌的抑菌活性方面，在安全性方面，以及在體內(nèi)藥代動力學(xué)方面，作為抗真菌藥物，這些常規(guī)的化合物還不夠。因此，迫切需要一種具有更高生物安全性和更佳的體內(nèi)吸收度，并在治療真菌病中具有更強(qiáng)的潛在抗真菌活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種具有優(yōu)異抗菌活性和體內(nèi)安全性的新型三唑化合物，或其藥學(xué)上可以接受的鹽。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備該化合物的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種包含該化合物作為活性成分的抗菌組合物。技術(shù)方案為了達(dá)到上述目的，提供了一種具有如下化學(xué)式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.一種如下化學(xué)式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于 B為未取代的或被I或2個R3基團(tuán)所取代的吡啶基，以及 R3獨(dú)立地為鹵素原子、CV4烷基或Cy鹵代烷基。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于 B為未取代的或被I個R3基團(tuán)所取代的嘧啶基，以及 R3為齒素原子、Cp4燒基或Cu齒代燒基。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于 B為未取代的或被I或2個R3基團(tuán)所取代的苯基，以及 R2 為 NCH3。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于 B為被2個R3基團(tuán)取代的苯基，吡啶基或嘧啶基，以及 2個R3基團(tuán)中的一個為鹵素原子，且另一個為鹵素原子、CV4烷基，Cy鹵代烷基；或 2個R3基團(tuán)中的一個為CV4烷基，且另一個為CV4鹵代烷基。
6.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于 R3為F、Cl、Br、甲基、三氟甲基或氰基。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，選自由下列化合物所組成的組 1)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- (4- (4-氣苯氧基)喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇，2)(2R, 3R) -2- (2，4_ 二氣苯基)-3- (4-苯氧基喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇，3)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- (4~ (2~ 氣苯氧基)喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 4)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- (4- (3-氣苯氧基)喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 5)(2R, 3R) -3- (4- (2-氣苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2- 醇， 6)(2R, 3R) -3- (4- (3-氣苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 7)(2R, 3R) -3- (4- (4-氣苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 8)(2R, 3R) -3- (4- (2-漠苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 9)(2R, 3R) -3- (4- (3-漠苯氧基)喊唳-I-基)~2~ (2，4- 二氣苯基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 10)(2R, 3R) -3- (4- (4-溴苯氧基)哌啶-I-基)_2_ (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 11)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- (2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-I-基)丁-2-醇， 12)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- (3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-I-基)丁-2-醇， 13)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- (4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-I-基)丁-2-醇， 14)2- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)氧)芐腈， 15)3- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)氧)芐腈， 16)4- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)氧)芐腈， 17)(2R, 3R) -3- (4- (2, 4- 二氣苯氧基)喊卩定-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 18)(2R, 3R) -3- (4- (3, 4- 二氣苯氧基)喊卩定-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 19)(2R, 3R) -3-(4-(4-氯 _2_ 氟苯氧基)哌啶-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 20)(2R, 3R) -3- (4- (2, 4- 二氣苯氧基)喊唳-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 21)(2R, 3R) -3-(4-(4-氯 _3_ 氟苯氧基)哌啶-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，22)(2R, 3R)-3-(4-(4-氣-2-甲基苯氧基)喊卩定-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 23)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-(4-(卩比卩定~2~基氧基)喊啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 24)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-(4-((5-甲基批卩定~2~基)氧基)喊啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 25)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-(4-((5-氣批卩定 ~2~ 基)氧基)喊啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇，26)(2R, 3R) _3_ (4_ ((5_氣批卩定~2~基)氧基)喊卩定-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 27)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-I-基)丁 -2-醇， 28)(2R, 3R)-3-(4-((3-氯_5_( 二氟甲基)批卩定~2~基)氧基)哌啶-I-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 _2_ 醇， 29)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-(4-(卩密卩定~2~基氧基)喊啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 30)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4- ((5-氟卩密 P定 ~2~ 基)氧基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 31)(2R, 3R)-3-(4-((5-氯卩密卩定~2~基)氧基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 32)(2R, 3R)-3-(4-((5-溴卩密 P定 ~2~ 基)氧基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 33)(2R, 3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(4-((5-甲基嘧啶 _2_ 基)氧基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 34)(2R, 3R) -3-(4-((4-氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 35)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- (4-(苯基胺基)喊唳-I-基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 36)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-((2-氟苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 37)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-((3-氟苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 38)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-((4-氟苯基)胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 39)(2R, 3R) -3-(4-((2-氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 40)(2R, 3R) -3-(4-((3-氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，41)(2R, 3R) -3-(4-((2-溴苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 42)(2R, 3R) -3-(4-((3-溴苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 43)(2R, 3R) -3-(4-((4-溴苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 44)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- ((2-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)丁 -2-醇，45)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- ((3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)丁 -2-醇， 46)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)~3~ (4- ((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)丁 -2-醇， 47)2- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)胺基)芐腈， 48)3- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)胺基)芐腈， 49)4- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)胺基)芐腈， 50)(2R, 3R) -3- (4- ((2, 4- 二氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 51)(2R, 3R) -3-(4-((3, 4- 二氯苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 52)(2R, 3R) -3-(4-((4-氯-2-氟苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 53)(2R, 3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(4-((2,4- 二氟苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 54)(2R, 3R) -3-(4-((4-氯-3-氟苯基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 55)(2R, 3R) -3- (4- ((4-氯-2-甲基苯基)胺基)哌唳-I-基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 56)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-(卩比卩定~2~基胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 57)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-((5-甲基批卩定~2~基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 58)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4- ((5-氟批 P定 ~2~ 基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 59)(2R, 3R)-3-(4-((5-氯批 P定 ~2~ 基)胺基)哌唳基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 60)(2R, 3R) -3-(4-((3-氯 _5_( 二氟甲基)批 P定 ~2~ 基)胺基)哌啶-I-基)-2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 _2_ 醇，61)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)-3- (4- ((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-I-基)丁 -2-醇， 62)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-(卩密 P定 ~2~ 基胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 63)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4- ((5-氟卩密 P定 ~2~ 基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 64)(2R, 3R)-3-(4-((5-溴嘧啶 _2_ 基)胺基)哌啶-I-基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，65)(2R, 3R) -3-(4-((5-氯卩密 P定 ~2~ 基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 66)(2R, 3R) -2-(2,4- 二氟苯基)-3-(4-((5-甲基嘧啶 _2_ 基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 67)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(4-(甲基(苯基)胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 68)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-(4-((2-氟苯基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 69)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-(4-((3-氟苯基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 70)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-(4-((4-氟苯基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 71)(2R, 3R) -3-(4-((2-氯苯基)(甲基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 72)(2R, 3R) -3-(4-((3-氯苯基)(甲基)胺基)哌唳 _1_ 基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 73)(2R, 3R) -3- (4- ((4-氯苯基)(甲基)胺基)哌唳 _1_ 基)_2_ (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 74)(2R, 3R) -3-(4-((2-溴苯基)(甲基)胺基)哌唳 _1_ 基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 75)(2R, 3R) -3-(4-((3-溴苯基)(甲基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 76)(2R, 3R)-3-(4-((4-溴苯基)(甲基)胺基)哌啶 _1_ 基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 77)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4-(甲基(2- (二氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 78)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4-(甲基(3- (二氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 79)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4-(甲基(4- (二氟甲基)苯基)胺基)哌啶-I-基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇，80)2- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)芐腈， 81)3-((I-((2R,3R)-3-(2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)芐腈， 82)4- ((I-((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)芐腈， 83)(2R, 3R)-3-(4-((2, 4- 二氯苯基)(甲基)胺基)哌卩定-I-基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 84)(2R, 3R)-3-(4-((3, 4- 二氯苯基)(甲基)胺基)哌卩定-I-基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 85)(2R, 3R) -3- (4- ((4-氯-2-氟苯基)(甲基)胺基)哌唳-I-基)~2~ (2，4- 二氟苯 基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 86)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- (4- ((2，4- 二氟苯基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 87)(2R, 3R)-3-(4-((4-氯-3-氟苯基)(甲基)胺基)哌卩定-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 88)(2R, 3R)-3-(4-((4-氯-2-甲基苯基)(甲基)胺基)哌唳-I-基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 89)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(卩密卩定~2~基)哌卩定~4~基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 90)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- ((I-苯基喊唳-4-基)氧基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 91)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(2-氟苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 92)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-((1-(3-氣苯基)喊卩定 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 93)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(4-氟苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 94)(2R, 3R)-3-((I-(2-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 95)(2R, 3R) _3_ ((I-(3_ 氣苯基)喊卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 96)(2R, 3R) _3_ ((I-(4_ 氣苯基)喊卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 97)(2R, 3R) -3-((1-(2-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 98)(2R, 3R)-3-((I-(3-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 99)(2R, 3R)-3-((I-(4-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)氧基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，100)(2R, 3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)-3-((I-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)丁 -2-醇， 101)(2R, 3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)-3-((1-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)丁 -2-醇， 102)(2R, 3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)-3-((1-(4-(三氟甲基) 苯基)哌啶-4-基)氧基)丁 -2-醇， 103)2- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)氧基)哌唳-I-基)節(jié)臆， 104)3- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)氧基)哌唳-I-基)節(jié)臆， 105)4- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)氧基)哌唳-I-基)節(jié)臆， 106)(2R, 3R) -3- ((I- (2，4- 二氣苯基)喊唳 ~4~ 基)氧基)_2_ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 107)(2R, 3R) -3- ((I- (3，4- 二氣苯基)喊唳 ~4~ 基)氧基)_2_ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 108)(2R, 3R) -3- ((I- (4-氣-2-氣苯基)喊唳-4-基)氧基)_2_ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 109)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氣苯基)-3- ((I- (2，4- 二氣苯基)喊唳 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 110)(2R, 3R) -3- ((I- (4-氣-3-氣苯基)喊唳-4-基)氧基)~2~ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 111)(2R, 3R) -3- ((I- (4-氣-2-甲基苯基)喊唳-4-基)氧基)~2~ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 112)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3-((1-(批卩定 ~2~ 基)喊卩定 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 113)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氣苯基)-3- ((I- (5-甲基批卩定~2~基)喊卩定~4~基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 114)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(5-氟批卩定~2~基)哌卩定~4~基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 115)(2R, 3R) -3- ((I- (5-氣批 P定 ~2~ 基)喊唳 ~4~ 基)氧基)~2~ (2, 4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 116)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((I-(3-甲基-5-( 二氟甲基)卩比唳 ~2~ 基)哌啶-4-基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 117)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-((1-(5-甲基嘧啶 _2_ 基)哌啶-4-基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 118)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(5-氟卩密 P定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)氧基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 119)(2R, 3R) _3_ ((I-(5_氣卩密卩定~2~基)喊卩定~4~基)氧基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 120)(2R, 3R) -3-((1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶 _4_ 基)氧基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 121)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4_三唑-I-基)_3_ ((I-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)丁 -2-醇， 122)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(2-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 123)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- ((I-苯基喊唳-4-基)胺基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇， 124)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(3-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 125)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(4-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 126)(2R, 3R)-3-((I-(2-氯苯基)哌卩定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 127)(2R, 3R) -3-((1-(3-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 128)(2R, 3R) -3-((1-(4-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 129)(2R, 3R) -3-((1-(2-溴苯基)哌卩定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 130)(2R, 3R) -3-((1-(3-溴苯基)哌 P定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 131)(2R, 3R) -3-((1-(4-溴苯基)哌 P定 ~4~ 基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 132)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4_三唑-I-基)_3_ ((I- (2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)胺基)丁 -2-醇， 133)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4_三唑-I-基)_3_ ((I- (3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)胺基)丁 -2-醇， 134)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4_三唑-I-基)_3_ ((I- (4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)胺基)丁 -2-醇， 135)2- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)胺基)哌唳-I-基)節(jié)臆， 136)3- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)胺基)哌唳-I-基)節(jié)臆， 137)4- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 基-2-基)胺基)哌唳-I-基)節(jié)臆， 138)(2R, 3R) -3- ((I- (2，4- 二氯苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，139)(2R, 3R) -3- ((I- (3，4- 二氯苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2- (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 140)(2R, 3R) -3- ((I-(4-氯-2-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)_2_ (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 141)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(2，4- 二氟苯基)哌 P定 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 142)(2R, 3R) -3- ((I-( 4-氯-3-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)_2_ (2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 143)(2R, 3R) -3- ((I-(4-氯-2-甲基苯基)哌唳 ~4~ 基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 144)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(批卩定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 145)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I- (5-甲基批 P定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 146)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(5-氟批 P定 ~2~ 基)哌唆 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 147)(2R, 3R)-3-((I-(5-氯批卩定~2~基)哌卩定~4~基)胺基)-2-(2,4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 148)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氟苯基)-3- ((I- (3-甲基-5- ( 二氟甲基)卩比唳 ~2~ 基)哌啶-4-基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 149)(2R，3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 150)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(5-甲基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 151)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(5-氟 U密 P定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 152)(2R, 3R) -3-((1-(5-氯卩密 P定 ~2~ 基)哌唳 ~4~ 基)胺基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 153)(2R, 3R)-3-((l-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 154)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)_3_ ((I- (4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)胺基)丁 -2-醇， 155)(2R, 3R)-2-(2，4- 二氟苯基)-3-(甲基(I-苯基哌唳-4-基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 156)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(2-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 157)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(3-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，158)(2R, 3R) -2- (2，4- 二氟苯基)-3- ((I-(4-氟苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 159)(2R, 3R) -3- ((I-(2-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 160)(2R, 3R) -3- ((I-(3-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 161)(2R, 3R) -3-((1-(4-氯苯基)哌唳 ~4~ 基)(甲基)胺基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 162)(2R, 3R) -3- ((I-(2-溴苯基)哌卩定-4-基)(甲基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇，163)(2R, 3R) -3- ((I-(3-溴苯基)哌卩定-4-基)(甲基)胺基)~2~ (2，4- 二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 164)(2R, 3R)-3-((l-(4-溴苯基)哌啶 _4_ 基)(甲基)胺基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 165)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氟苯基)-3-(甲基(I- (2- ( 二氟甲基)苯基)哌卩定~4~基)胺基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 166)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氟苯基)-3-(甲基(I- (3- ( 二氟甲基)苯基)哌卩定~4~基)胺基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 167)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲基(1_(4_(三氟甲基)苯基)哌啶_4_基)胺基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇， 168)2- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)芐腈， 169)3- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)芐腈， 170)4- (4- (((2R, 3R) -3- (2，4- 二氟苯基)-3-羥基-4- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁基-2-基)(甲基)胺基)哌啶-I-基)芐腈， 171)(2R, 3R)-3-((1-(2, 4- 二氯苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)-2-(2, 4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 172)(2R, 3R) -3-((1-(3, 4- 二氯苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)_2_(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 173)(2R, 3R) -3-((1-(4-氯-2-氟苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)-2-(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 174)(2R, 3R) -2-(2, 4- 二氟苯基)-3-((1-(2, 4- 二氟苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 175)(2R, 3R) -3-((1-(4-氯-3-氟苯基)哌唳-4-基)(甲基)胺基)-2-(2，4- 二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 176)(2R, 3R)-3-((l-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶 _4_ 基)(甲基)胺基)_2_ (2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-I-基)丁-2-醇， 177)(2R, 3R) -2- (2, 4- 二氣苯基)-3- ((I-苯基喊唳-3-基)胺基)-I- (1H-1, 2, 4- 二唑-I-基)丁-2-醇，178)(2R, 3R) -2- (2, 4-二氟苯基)-3-(3_(苯基胺基)批咯燒-I-基)-1-(1Η_1, 2, 4-二唑-I-基)丁-2-醇， 179)(2R, 3R)-3-((R)-3-(4-氯苯氧基)卩比咯燒基)-2-(2,4- 二氟苯基)-I- (1H-1，2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇，以及 180)(2R, 3R) _3_ ((S) _3_ (4_ 氣苯氧基)批略燒-I-基)-2-(2,4- 二氣苯基)-1-(1H-1, 2，4-三唑-I-基)丁 -2-醇。
8.一種制備如化學(xué)式I所示的化合物的方法，其特征在于，包括將如化學(xué)式I所示的化合物與如化學(xué)式3a，3b，3c或3d所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，如化學(xué)式2所示的化合物和如化學(xué)式3a，3b，3c或3d所示的化合物的摩爾比為1:1至1:3。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，該反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述堿性條件采用氫化鈉(NaH)、碳酸鈣(K2CO3)、甲醇鈉(MeONa)、三乙胺或 I, 8_ 二氮雜雙環(huán)[5，4，O] i^一碳-7-烯(DBU)。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，該反應(yīng)在酸性催化劑存在下進(jìn)行，所述酸性催化劑選自由高氯酸鋰、高氯酸鈉、高氯酸鉀、以及高氯酸銫構(gòu)成的組。
13.一種制備如化學(xué)式I所示的化合物的方法，其特征在于，包括將化學(xué)式4所示的化合物與化學(xué)式5a或5b所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，如化學(xué)式4所示的化合物和如化學(xué)式5a或5b所示的化合物的摩爾比為1:0. 5至1:2。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，該反應(yīng)在還原劑存在條件下，用異丙醇鈦(IV)進(jìn)行，所述還原劑選自由氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉以及硼烷-吡啶所組成的組。
16.一種用于制備如化學(xué)式I所示的化合物的方法，其特征在于，包括將化學(xué)式Ie或If所示的化合物與化學(xué)式6所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)
17.一種抗真菌組合物，其特征在于，該組合物包含權(quán)利要求I至7中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種用于預(yù)防或治療真菌感染的藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求I至7中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
19.一種在所需的對象中預(yù)防或治療真菌感染的方法，其特征在于，包括對所述對象施用治療有效劑量的權(quán)利要求I至7中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了新型三唑衍生物。該三唑衍生物具有很好的抗真菌活性和體內(nèi)安全性，可用于治療或預(yù)防由于廣譜真菌所導(dǎo)致的真菌感染。
文檔編號A61P31/10GK102762542SQ201180009389
公開日2012年10月31日 申請日期2011年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月12日
發(fā)明者劉景雅, 尹連洙, 樸埈奭, 金知德, 韓美玲 申請人:大熊制藥株式會社