專利名稱：抗濫用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于每日給藥兩次的氫可酮的持續(xù)釋放ロ服劑型。
背景技術(shù)：
氫可酮被施用于患者以降低疼痛。在許多這些患者中，成功的疼痛管控需要整日維持一定的氫可酮血液水平。在制藥エ業(yè)中常用的獲得可接受的血液水平的ー種方式是提供一定劑量，所述劑量含有的藥物遠(yuǎn)多于獲得所需血液水平所必需的量。在片劑攝入后不久,血液水平在相對(duì)短時(shí)間內(nèi)、通常在攝入數(shù)小時(shí)內(nèi)(Tniax)達(dá)到最大值或Cniax，而后隨著身體 對(duì)藥物的利用、加工和從血液系統(tǒng)的排泄，血液水平下降。如果獲得的Cmax足夠高，并且身體對(duì)藥物的清除足夠慢，則在4-12小時(shí)或甚至更長時(shí)間內(nèi)血液水平可能不會(huì)降低至低于治療水平。然而，對(duì)于藥物例如氫可酮來說，這是不實(shí)用并且效率低的給藥系統(tǒng)。此外，由于這種高的初始API水平可以引起嚴(yán)重副作用，因此對(duì)患者來說存在風(fēng)險(xiǎn)。施用氫可酮的另ー種方法涉及使用延長釋放機(jī)制?？梢砸栽S多不同方式來實(shí)現(xiàn)延長釋放，并且存在許多可以獲得的不同釋放曲線。該策略不僅能夠減少毎日需要服用的劑量數(shù)，而且可以防止人們?cè)馐苡刹槐匾母叱跏佳核綆淼母弊饔?。通過這種延長釋放策略、甚至其他受控釋放策略，可以挫敗那些試圖濫用氫可酮以“爽一下”的人。這些策略主動(dòng)防止人們獲得能夠引起欣快感或其他生理效應(yīng)的高血液藥物水平，所述效應(yīng)是這些人實(shí)際追求的，但是被正?；颊哒J(rèn)為是不想要的或甚至危險(xiǎn)的副作用。這樣的處方藥濫用者已經(jīng)學(xué)會(huì)了通過各種施用的濫用手段來規(guī)避受控釋放機(jī)制，所述濫用手段包括簡單地咀嚼延遲釋放片劑或使用研缽和研杵將它們研碎用于注射等。規(guī)避受控釋放包衣的另ー種方式是試圖將劑型溶解在溶劑例如水或こ醇中。后者可能是特別危險(xiǎn)的，因?yàn)闅淇赏粦?yīng)與醇一起服用。取決于延遲釋放制劑，こ醇或水可以充當(dāng)溶劑，溶解或侵蝕劑型并規(guī)避所預(yù)期的受控釋放。然后，所得到的材料可以被藥物濫用者一般性地、ロ服或通過注射器施用。這樣的濫用可以具有相當(dāng)大范圍的后果。例如，癌癥患者、具有術(shù)后或術(shù)前疼痛的患者以及具有來自于關(guān)節(jié)炎或背傷的慢性疼痛的患者，需要有可用于他們的有用藥物(例如氫可酮)。然而，濫用的可能性一直為管理者和執(zhí)法者所關(guān)注，因?yàn)檫@些處方藥與真正非法的違禁物質(zhì)相比可以更自由地獲得。此外還存在與藥物使用相關(guān)的社會(huì)問題，這包括他們的健康護(hù)理費(fèi)用、他們的康復(fù)費(fèi)用、可能由維持他們的藥癮而產(chǎn)生的犯罪増加、等等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了適合于毎日兩次施用氫可酮的持續(xù)釋放ロ服劑型。劑型可以包括具有粘度調(diào)節(jié)劑的基質(zhì)和包含氫可酮或其鹽形式(例如氫可酮酒石酸氫鹽)的包衣顆粒。在某些情況下，本文所述劑型所具有的釋放曲線使得在500mL 0. IN鹽酸中6小時(shí)后，釋放出少于約80%的氫可酮。此外，劑型可以具有醇抗性、壓碎抗性和/或?qū)κ澄镄?yīng)的抗性。對(duì)食物效應(yīng)有抗性的劑型被進(jìn)ー步描述在下文中。對(duì)食物效應(yīng)有抗性的劑型也可以被描述為當(dāng)將進(jìn)食測(cè)定的Tmax與禁食測(cè)定的Tmax進(jìn)行比較時(shí)，Tmax的變化小于2、I. 5或I小吋。本技術(shù)領(lǐng)域的普通專業(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，具有醇抗性、壓碎抗性和/或?qū)κ澄镄?yīng)的抗性的制劑一般更加安全，因?yàn)樗鼈兊陌踩圆灰蕾囉诨颊叩囊缽男?。本文提供了適合于毎日施用兩次的持續(xù)釋放ロ服劑型，所述劑型包含基質(zhì)，其中基質(zhì)包含劑型的約I至約10重量％的量的粘度調(diào)節(jié)劑；以及包衣顆粒，其包含氫可酮或其鹽形式例如氫可酮酒石酸氫鹽。在某些實(shí)施方案中，在6小時(shí)后從劑型釋放的氫可酮低于約80%。在某些實(shí)施方案中，在10小時(shí)后從劑型釋放的氫可酮低于約85%。在某些實(shí)施方案中，在0. IN鹽酸和40%醇的溶液中2小時(shí)后釋放的氫可酮的百分?jǐn)?shù)比在不含醇的0. IN鹽酸溶液中釋放的氫可酮的百分?jǐn)?shù)高出不超過10個(gè)百分點(diǎn)。在某些實(shí)施方案中，在模擬口腔搗碎后30分鐘時(shí)從劑型釋放的氫可酮低于約50%。 粘度調(diào)節(jié)劑可以選自藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥こ基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚こ烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚丙烯酸、明膠、果膠、樹膠、聚氧化こ烯、魔芋粉、卡拉膠、黃原膠或其混合物。例如，粘度調(diào)節(jié)劑可以是膠凝聚合物，例如天然和合成淀粉、天然和合成纖維素、丙烯酸酯、和聚氧化烯烴。在某些實(shí)施方案中，膠凝聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥こ基纖維素和羧甲基纖維素。例如，在某些情況下，膠凝聚合物可以是羥丙基甲基纖維素。在某些實(shí)施方案中，粘度調(diào)節(jié)劑以劑型的約5至約10重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，粘度調(diào)節(jié)劑以劑型的約6重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，粘度調(diào)節(jié)劑以劑型的約10重量％的量存在。本文所述的包衣顆?？梢园w粒，所述顆粒包含顆粒的約0. I至約90重量％的量的氫可酮或其鹽形式、顆粒的約I至約90重量％的量的第一種強(qiáng)成膜劑、顆粒的約I至約90重量％的量的第二種粘度調(diào)節(jié)劑、和顆粒的約0至約40重量％的第一種脂肪/蠟；以及在顆粒上的包衣,其中包衣以包衣顆粒的約20至約80重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣顆粒的約10至約50重量％的量的第二種強(qiáng)成膜劑和包衣顆粒的約10至約30重量％的量的第二種脂肪/蠟。所述第一種和第二種強(qiáng)成膜劑可以獨(dú)立地選自天然和合成淀粉、天然和合成纖維素、丙烯酸類、こ烯基類、樹脂、甲基丙烯酸酯或蟲膠。例如，第一種和第二種強(qiáng)成膜劑可以獨(dú)立地選自こ基纖維素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸こ酯與甲基丙烯酸甲酯共聚物的分散體、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型和蟲膠。在某些實(shí)施方案中，第一種和第二種強(qiáng)成膜劑是こ基纖維素。在某些實(shí)施方案中，第一種強(qiáng)成膜劑與第二種強(qiáng)成膜劑相同。在某些實(shí)施方案中，第一種強(qiáng)成膜劑以顆粒的約30至約80重量％的量存在。例如，第一種強(qiáng)成膜劑可以以顆粒的約40至約70重量％的量存在。第二種粘度調(diào)節(jié)劑可以選自如上面對(duì)第一種粘度調(diào)節(jié)劑所定義的相同的組。例如，第二種粘度調(diào)節(jié)劑可以選自藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥こ基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚こ烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚丙烯酸、明膠、果膠、樹膠、聚氧化こ烯、魔芋粉、卡拉膠、黃原膠或其混合物。在某些實(shí)施方案中，第二種粘度調(diào)節(jié)劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥こ基纖維素和羧甲基纖維素。例如，第二種粘度調(diào)節(jié)劑可以是羥丙基甲基纖維素。在某些實(shí)施方案中，第二種粘度調(diào)節(jié)劑以顆粒的約10至約70重量％的量存在。例如，第二種粘度調(diào)節(jié)劑可以以顆粒的約15至約40重量％的量存在。第一種和第二種脂肪/蠟可以獨(dú)立地選自脂肪酸甘油脂、脂肪酸甘油酯衍生物、蠟或脂肪醇。例如，第一種和第二種脂肪/蠟可以獨(dú)立地選自山崳酸甘油酷、櫚酸酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸巨甘油酯(stearoyl macroglycerides)、巴西棕櫚臘、蜂臘、微晶臘和鯨蠟醇。在某些實(shí)施方案中，第一種和第二種脂肪/蠟是山崳酸甘油酷。在某些實(shí)施方案中，第一種脂肪/蠟與第二種脂肪/蠟相同。在某些實(shí)施方案中，第二種脂肪/蠟以包衣顆粒的約10至約25重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，顆粒不含第一種脂肪/蠟，并且第二種脂肪/蠟以包衣顆粒的約10至 約25重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，氫可酮鹽是氫可酮酒石酸氫鹽。在某些實(shí)施方案中，氫可酮或其鹽形式以顆粒的約I至約60重量％的量存在。例如，氫可酮或其鹽形式以顆粒的約5至約35重量％的量存在。將顆粒包衣，并且在某些實(shí)施方案中，包衣以包衣顆粒的約30至約70重量％的量存在。例如，包衣可以以包衣顆粒的約30至約55重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，包衣顆粒包含小于包衣顆粒的約10重量％的水。例如，包衣顆粒包含小于包衣顆粒的約6重量％的水。本文中還提供了適合于毎日施用兩次的持續(xù)釋放ロ服劑型，所述劑型包含基質(zhì)，其中基質(zhì)包含劑型的約I至約10重量％的量的粘度調(diào)節(jié)劑；以及包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，其包含顆粒的約0. I至約90重量％的量的氫可酮或其鹽形式、顆粒的約I至約90重量％的量的第一種強(qiáng)成膜劑、顆粒的約I至約90重量％的量的第二種粘度調(diào)節(jié)劑、和顆粒的約0至約40重量％的量的第一種脂肪/蠟；以及在顆粒上的包衣，其中包衣以包衣顆粒的約20至約80重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣顆粒的約10至約50重量％的量的第二種強(qiáng)成膜劑和包衣顆粒的約10至約25重量％的量的第二種脂肪/蠟。在某些情況下，劑型可以包含基質(zhì)，其中基質(zhì)包含劑型的約I至約10、20或30重量％的量的粘度調(diào)節(jié)劑；以及包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，其包含顆粒的約I至約60重量％的量的氫可酮或其鹽形式、顆粒的約30至約80重量％的量的第一種強(qiáng)成膜劑、和當(dāng)存在時(shí)為顆粒的約10至約70重量％的量的第二種粘度調(diào)節(jié)劑；以及在顆粒上的包衣，其中包衣以包衣顆粒的約30至約70重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣顆粒的約10至約50重量％的量的第二種強(qiáng)成膜劑和包衣顆粒的約10至約25重量％的量的第二種脂肪/蠟。在某些情況下，劑型可以包含基質(zhì)，其中基質(zhì)包含劑型的約I至約10重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，其包含顆粒的約5至約35重量％的量的氫可酮、顆粒的約40至約70重量％的量的こ基纖維素、顆粒的約15至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及在顆粒上的包衣，其中包衣以包衣顆粒的約30至約55重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣顆粒的約10至約50重量％的量的こ基纖維素和包衣顆粒的約10至約25重量％的量的山崳酸甘油酷。劑型可以對(duì)食物效應(yīng)具有抗性。使用本文提供的實(shí)施例4所描述的方法來測(cè)定對(duì)食物效應(yīng)的抗性?？偟膩碚f，通過將來自于禁食對(duì)象的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與在施用前進(jìn)食、例如消費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)飲食的對(duì)象的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，來鑒定對(duì)食物效應(yīng)的抗性。在某些情形中，標(biāo)準(zhǔn)飲食可以是高脂肪(即約50%的卡路里來自于脂肪)、高糖或任何其他標(biāo)準(zhǔn)飲食。對(duì)食物效應(yīng)有抗性的劑型與對(duì)食物效應(yīng)抗性較低的另ー種制劑相比，在給定的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面將顯示出較小的變化百分?jǐn)?shù)(進(jìn)食和禁食藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的差除以禁食藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù))?？捎糜诒容^的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括Cmax和なx。可以在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)處比較一種或多種這些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。例如，在下面實(shí)施例4中描述和測(cè)試的制劑顯示出25%的Tmax變化百分?jǐn)?shù)。Tmax的這ー變化可以與實(shí)施例5進(jìn)行比較。實(shí)施例5中的數(shù)據(jù)顯示出38%的Tmax變化百分?jǐn)?shù)。因此，實(shí)施例5中的制劑對(duì)食物效應(yīng)的抗性不如實(shí)施例4中的制劑高。值得注意的是，實(shí)施例5中的基質(zhì)包含脂肪/蠟。在某些實(shí)施例中，食物效應(yīng)抗性制劑將具有低于35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%的Tmax變化百分?jǐn)?shù)。食物效應(yīng)抗性制劑也可以提供低于 60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10% 或 5% 的 Cniax 變化百分?jǐn)?shù)。 本文中還提供了這樣的劑型，其包含基質(zhì)，其中基質(zhì)包含劑型的約I至約10重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，其包含顆粒的約27重量％的量的氫可酮、顆粒的約40至約70重量％的量的こ基纖維素、和顆粒的約15至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及在顆粒上的包衣，其中包衣以包衣顆粒的約30至約55重量％的量存在，并且其中包衣基本上由包衣顆粒的約10至約50重量％的量的こ基纖維素和包衣顆粒的約10至約25重量％的量的山崳酸甘油酯構(gòu)成。本文中還提供了這樣的劑型，其包含基質(zhì)，其中基質(zhì)包含劑型的約I至約10重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，其包含顆粒的約9重量％的量的氫可酮、顆粒的約40至約70重量％的量的こ基纖維素、和顆粒的約15至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及在顆粒上的包衣，其中包衣以包衣顆粒的約30至約55重量％的量存在，并且其中包衣基本上由包衣顆粒的約10至約50重量％的量的こ基纖維素和包衣顆粒的約10至約25重量％的量的山崳酸甘油酯構(gòu)成。本文中還提供了這樣的劑型，其包含基質(zhì),其中基質(zhì)包含劑型的約5至約10重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，其包含顆粒的約5至約35重量％的量的氫可酮、顆粒的約40至約70重量％的量的こ基纖維素、和顆粒的約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及在顆粒上的包衣，其中包衣以包衣顆粒的約30至約55重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣顆粒的約10至約40重量％的量的こ基纖維素和包衣顆粒的約10至約25重量％的量的山崳酸甘油酷。本文中還提供了這樣的劑型，其包含基質(zhì),其中基質(zhì)包含劑型的約5至約10重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，其包含顆粒的約5至約35重量％的量的氫可酮、顆粒的約40至約70重量％的量的こ基纖維素、和顆粒的約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；以及在顆粒上的包衣，其中包衣以包衣顆粒的約30至約55重量％的量存在，并且其中包衣基本上由包衣顆粒的約10至約40重量％的量的こ基纖維素和包衣顆粒的約10至約25重量％的量的山崳酸甘油酯構(gòu)成。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)使用USP溶解裝置在500ml 0. IN鹽酸中測(cè)試時(shí)，在6小時(shí)后從劑型釋放的氫可酮低于約80%。在某些實(shí)施方案中，在0. IN鹽酸和40%醇的溶液中2小時(shí)后釋放的氫可酮的百分?jǐn)?shù)比在不含醇的0. IN鹽酸溶液中釋放的氫可酮的百分?jǐn)?shù)高出不超過10個(gè)百分點(diǎn)。在某些實(shí)施方案中，在模擬口腔搗碎后30分鐘時(shí)從劑型釋放的氫可酮低于約50%。在下面的附圖和描述中闡述了本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的詳細(xì)情況。根據(jù)所述描述和附圖以及權(quán)利要求書，本發(fā)明的其他特點(diǎn)、目的和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。


圖I顯示了在施用單劑45mg氫可酮ER片劑或4x IOmg氫可酮IR片劑的健康志愿者中，氫可酮的平均(+SD)血漿濃度與時(shí)間的曲線的圖。圖2顯示了在禁食或進(jìn)食條件下或使用こ醇時(shí)，氫可酮在施用單劑15mg氫可酮ER片劑(參見實(shí)施例中的表3)的健康志愿者中的平均(+SD)血漿濃度與時(shí)間的曲線的圖。詳細(xì)描述本發(fā)明提供了適合于毎日兩次施用氫可酮的持續(xù)釋放ロ服劑型。劑型可以包括具有粘度調(diào)節(jié)劑的基質(zhì)和包含氫可酮或其鹽形式(例如氫可酮酒石酸氫鹽)的包衣顆粒。在某些情況下，本文中所述劑型所具有的釋放曲線使得在500mL 0. IN鹽酸中6小時(shí)后，釋放出少于約80%的氫可酮。此外，劑型可以具有醇和/或壓碎抗性。術(shù)語“基質(zhì)”是指包含被分散并捕集在連續(xù)的賦形劑、即“形成基質(zhì)的”物質(zhì)中的含活性物質(zhì)的粒子(例如包衣顆粒)的整體式系統(tǒng)；參見例如Colombo, P.，Santi, P.，Siepmann, J. , Colombo, G. , Sonvico, F. , Rossi, A. , Luca Strusi, 0. , 2008. “溶脹性和剛性基質(zhì)具有纖維素醚的受控釋放基質(zhì)” (Swellable and Rigid Matrices:ControlledRelelase Matrices with Cellulose Ethers.),在《藥物劑型片劑》第二卷合理的設(shè)計(jì)和制劑(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 2: Rational Design andFormulation.)中，第三版，Augsburger, L.和 Hoag, S.(編輯)，Informa Healthcare, NewYork, London。正如在本文中進(jìn)ー步闡述的，包含氫可酮的包衣顆粒被分散在所述基質(zhì)中。本文提供了持續(xù)釋放ロ服劑型，所述劑型包括基質(zhì)和包含氫可酮或其鹽形式的包衣顆粒，所述基質(zhì)包含劑型的約I至約10重量％(例如約5至約10重量％，包括約6重量％，也包括約10重量％)的量的粘度調(diào)節(jié)劑。本文描述的劑型可以具有使得在6小時(shí)后從劑型釋放的氫可酮低于約80%的釋放曲線。在某些實(shí)施方案中，在10小時(shí)后從劑型釋放的氫可酮低于約85%。使用USP 2號(hào)溶解裝置和500mL 0. IN鹽酸溶液作為溶解介質(zhì)來測(cè)定氫可酮的釋放。劑型可以是醇抗性的。使用USP 2號(hào)溶解裝置，并使用500mL 0. IN鹽酸溶液(正常溶解)或0. IN鹽酸和40%こ醇溶液(醇濃度為40%v/v ;劑量傾卸(dose dumping)溶解)作為溶解介質(zhì)，來測(cè)定對(duì)醇的抗性。對(duì)于本文中所述的醇抗性制劑來說，在0. IN鹽酸和40%こ醇的溶液中2小時(shí)后，氫可酮的釋放百分?jǐn)?shù)與在不含醇的0. IN鹽酸溶液中釋放的氫可酮的百分?jǐn)?shù)相比高出不超過10個(gè)百分點(diǎn)。例如，如果劑型在不含醇的0. IN鹽酸溶液中2小時(shí)后釋放20%的氫可酮，那么本文所述的醇抗性劑型在含有0. IN鹽酸和40%こ醇的溶液中不釋放任何超過30%的氫可酮。
在某些實(shí)施方案中，本文所述的劑型可以耐壓碎。使用被設(shè)計(jì)用于模擬ロ腔搗碎的技術(shù)來測(cè)定壓碎抗性。這樣的方法包括將劑型的片劑置于陶瓷研缽(外徑13cm)中。然后使用研杵豎直向下在片劑上施力直到它碎裂。使用360°圓周運(yùn)動(dòng)將碎裂的片劑進(jìn)一歩壓碎,在整個(gè)過程中施加向下的力。將圓周壓碎運(yùn)動(dòng)重復(fù)11次(總共12次沖擊)。將得到的粉末轉(zhuǎn)移至溶解容器中，以測(cè)定體外藥物釋放。在500mL0. IN鹽酸溶解介質(zhì)中獲得壓碎的片劑樣品的體外釋放曲線。使用USP 2號(hào)裝置(槳葉)在37°C下以50rpm攪拌樣品。在溶解介質(zhì)中30分鐘后，壓碎抗性劑型表現(xiàn)出從劑型釋放的氫可酮低于約50%。本文描述的劑型表現(xiàn)出上述延遲釋放和搗碎抗性特性中的ー種或多種。本文所述的粘度調(diào)節(jié)劑，是在以2%w/w (以干物質(zhì)計(jì))的濃度溶解或分散在水溶液或分散體(例如水)中之后，產(chǎn)生粘度為約100至約200，OOOmPa s (例如4，000至175，OOOmPa s以及75，000至140，OOOmPa s)的溶液/分散體的材料，所述粘度是使用USP 33単行本中描述的用于羥丙甲纖維素的分析方法(在此引為參考)在20°C (±0.2°C)下測(cè)得的。粘度調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥こ基纖維素、羥丙基纖維 素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚こ烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚丙烯酸(例如卡波姆)、明膠、果膠、樹膠(例如阿拉伯膠、黃耆樹膠、黃原膠和瓜爾膠)、聚氧化こ烯、魔芋粉、卡拉膠、或其混合物。在某些實(shí)施方案中，粘度調(diào)節(jié)劑是天然或合成的纖維素例如羥丙基甲基纖維素。在某些實(shí)施方案中，粘度調(diào)節(jié)劑是膠凝聚合物。膠凝聚合物可以包括天然和合成淀粉、天然和合成纖維素、丙烯酸酯、和聚氧化烯烴。實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥こ基纖維素和羧甲基纖維素。在某些實(shí)施方案中，膠凝聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。當(dāng)在劑型中使用HPMC時(shí)，HPMC可以具有不同的甲基與羥丙基取代百分比，其范圍包括A型中的30 :0、E型中的29 :8. 5、F型中的28 :5、K型中的22 :8，所有這些類型都可以從DOW Chemical Company, Midland, Mich.獲得，或者使用可以從其他供應(yīng)商例如Aqualon獲得的任何其他HPMC聚合物。本文所述劑型的包衣顆粒包括包含氫可酮或其鹽形式的顆粒和在所述顆粒上的包衣。在某些實(shí)施方案中，包衣顆粒可以包含顆粒和在所述顆粒上的包衣，其中所述顆粒包含顆粒的約0. I至約90重量％的量的氫可酮或其鹽形式、顆粒的約I至約90重量％的量的第一種強(qiáng)成膜劑、顆粒的約I至約90重量％的量的第二種粘度調(diào)節(jié)劑和顆粒的約0至約40重量％的量的第一種脂肪/蠟，其中所述包衣以包衣顆粒的約20至約80重量％的量存在，并且其中所述包衣包含包衣顆粒的約10至約50重量％的量的第二種強(qiáng)成膜劑和包衣顆粒的約0至約30重量％的量的第二種脂肪/蠟。氫可酮可以作為中性化合物或作為鹽形式(例如氫可酮酒石酸氫鹽)存在于劑型中。當(dāng)在本文中使用時(shí)，對(duì)氫可酮的指稱包括氫可酮及其鹽、特別是氫可酮酒石酸氫鹽。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解如何制備和選擇適合的鹽形式，例如在P.札Stahl和C. G. Wermuth的《藥用鹽手冊(cè)■:性質(zhì)、選擇和使用》(Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties, Selection, and Use) (ffiley-VCH 2002)中所述。在某些實(shí)施方案中，氫可酮或其鹽形式以顆粒的約I至約60重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，氫可酮或其鹽形式以顆粒的約I至約50重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，氫可酮或其鹽形式以顆粒的約5至約35重量％的量存在。
強(qiáng)成膜劑是ー類聚合物，其至少微溶、優(yōu)選可溶于醇并至多微溶于水，可形成干燥的3-mil膜，其抗張強(qiáng)度當(dāng)通過適合的抗張強(qiáng)度測(cè)量設(shè)備例如由TextureTechnologies, Brookfield, Lloyd Instruments制造的質(zhì)構(gòu)分析儀(texture analyzer)等測(cè)量時(shí)不低于10001b/in2。例如，強(qiáng)成膜劑可以選自天然和合成淀粉、天然和合成纖維素、丙烯酸類、こ烯基類和樹脂。在某些實(shí)施方案中，強(qiáng)成膜劑選自こ基纖維素；聚こ酸こ烯酯；(甲基)丙烯酸酯共聚物例如季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(Eudragit RS);季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型(Eudragit RL);氨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit E);丙烯酸こ酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的分散體(Eudragit NE);甲基丙烯酸共聚物A型(Eudragit L)；甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S);以及蟲膠。在某些情況下，第一種與第二種強(qiáng)成膜劑相同。在某些實(shí)施方案中，強(qiáng)成膜劑是天然或合成的纖維素例如こ基纖維素(EC)。乙基纖維素是惰性疏水聚合物，并基本上無味、無臭、無色、無卡路里，并且是生理惰性的。有許多類型的こ基纖維素可以使用，只要它們滿足本文中討論的其他要求例如醇溶性即可。所使用的こ基纖維素可以具有不同的こ氧基含量，例如被描述為N型的為48. 0-49. 5%， 被描述為T型的為49. 6-51. 5%，被描述為X型的為50. 5-52. 5%，所有這些類型都可以從Aqualon, Hercules Research Center, Wilmington, Del 犾得。所使用的こ基纖維素可以具有不同分子量，例如包括N型的EC聚合物，N型的EC聚合物在甲苯こ醇(80 20)中形成的5%w/w溶液具有的粘度范圍為被稱為N7的為5. 6-8. 0厘泊(cps)，被稱為NlO的為8. 0-llcps，被稱為N14的為12_16cps，被稱為N22的為18-24cps，被稱為N50的為40-52cps，被稱為N100的為80_105cps。所使用的こ基纖維素還可以包括每個(gè)葡萄糖酐單元不同的こ氧基基團(tuán)取代度，例如X型的為2. 65-2.81。N型的該值為2. 46-2. 58。在某些實(shí)施方案中，第一種強(qiáng)成膜劑以顆粒的約30至約80重量％的量存在。例如，第一種強(qiáng)成膜劑可以以顆粒的約40至約70重量％的量存在。在某些情況下，第二種強(qiáng)成膜劑以包衣顆粒的約10至約50重量％的量存在。在某些情況下，第二種強(qiáng)成膜劑可以以包衣顆粒的約10至約40重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，第二種粘度調(diào)節(jié)劑與在劑型的基質(zhì)中使用的粘度調(diào)節(jié)劑相同。在某些情況下，第二種粘度調(diào)節(jié)劑是羥丙基甲基纖維素。在某些實(shí)施方案中，第二種粘度調(diào)節(jié)劑以顆粒的約10至約70重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，第二種粘度調(diào)節(jié)劑以顆粒的約15至約40重量％、例如以顆粒的約30重量％的量存在。在本文中使用的脂肪/蠟一般是疏水的，并在室溫(25°C)下為固體。脂肪是基于脂肪酸的化合物，通常具有約6或更小(例如4或更小、2或更小)的親水/親脂平衡值(HLB)，并且還具有至少30°C (例如至少40°C、至少50°C)的熔點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，月旨肪具有約6或更小的HLB以及至少約30°C的熔點(diǎn)。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，它具有約4或更小的HLB和至少約40°C的熔點(diǎn)。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，脂肪具有約2或更小的HLB和至少50°C的熔點(diǎn)。脂肪、包括脂肪酸和脂肪酸酷，可以是取代或未取代的、飽和或不飽和的。在某些情況下，它們具有至少約14的鏈長。脂肪酸酯可以包含與醇類、ニ醇類或甘油結(jié)合的脂肪酸基團(tuán)。對(duì)于甘油類來說，甘油類可以是單、ニ和三脂肪酸取代的甘油類或其混合物。也可以使用觸變性脂肪/蠟。
適合的脂肪成分包括但不限于脂肪酸甘油脂、脂肪酸甘油酯衍生物、蠟和脂肪醇，例如山崳酸甘油酯(COMPRITOL )、櫚酸酸硬脂酸甘油(PRECIROL )、硬脂酸巨甘油酷(GELUCIRE 50/13)。在某些實(shí)施方案中，脂肪/蠟是山崳酸甘油酯。蠟是非常復(fù)雜并難以分類的。參見Kirk-Othmer《化學(xué)技術(shù)百科全書》(Encyclopedia of Chemical Technology)(第四版，1998) Vol. 25pp. 614-26,其文本在此引為參考。它們通常滿足前面對(duì)脂肪所描述的標(biāo)準(zhǔn)(例如HLB為約6或更小并且熔點(diǎn)為至少約30°C，HLB為約4或更小并且熔點(diǎn)為至少約40°C，HLB為約2或更小并且熔點(diǎn)為至少50°C)，但是也可以使用不滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的蠟。蠟包括但不限于昆蟲和動(dòng)物蠟、植物蠟、礦物蠟、石油蠟和合成蠟。例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、蒙旦蠟、小冠巴西棕櫚蠟、米糠蠟、霍霍巴蠟、微晶蠟、鯨蠟基酯蠟、陰離子型乳化蠟、非離子型乳化蠟和石蠟。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪/蠟是甘油的脂肪酸酷。例如，甘油的脂肪酸酷可以是山崳酸甘油酯。本發(fā)明中使用的脂肪/蠟可以以熔融形式使用。然而，已發(fā)現(xiàn)，即使作為在室溫下通常為固體、非熔融形式例如相對(duì)小的粒子使用，它們也能提供熔融材料的ー些優(yōu)點(diǎn)，即使 不是全部的話?？梢允褂迷试S顆?；虬抡_形成并提供所需性質(zhì)的任何可用的粒徑。在 某些實(shí)施方案中，第一種與第二種脂肪/蠟相同。在某些情況下，第一種脂肪/蠟可以以顆粒的約0至約20重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，第二種脂肪/蠟以包衣顆粒的約10至約30重量％的量存在。例如,第二種脂肪/蠟可以以包衣顆粒的約10至約25重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，脂肪/蠟可以存在于顆粒的包衣中，但不存在于顆粒的核心中。在某些實(shí)施方案中，包衣顆粒包含小于包衣顆粒的約10重量％的水。例如，包衣顆?？梢跃哂行∮诎骂w粒的約6重量％的水。在某些情況下，在顆粒加工中可以用有機(jī)溶劑代替水。例如可以使用醇例如こ醇或丙酮。術(shù)語“包衣”意欲涵蓋基本上包圍著顆粒并提供一些附加功能的材料，所述功能例如但不限于掩味、儲(chǔ)存穩(wěn)定性、降低反應(yīng)性、受控釋放、和/或抗濫用性。在某些實(shí)施方案中，包衣以包衣顆粒的約30至約70重量％的量存在。例如，包衣可以以包衣顆粒的約30至約55重量％、包括約35至約50重量％、例如約40重量％的量存在。在某些實(shí)施方案中，本文所述的持續(xù)釋放ロ服劑型包含基質(zhì)和包衣顆粒，其中所述基質(zhì)包含劑型的約I至約10重量％、例如劑型的約5至約10重量％、包括約6重量％并包括約10重量％的量的羥丙基甲基纖維素，其中所述包衣顆粒包含顆粒和在顆粒上的包衣，其中所述顆粒包含顆粒的約I至約60重量％、例如顆粒的約5至約35重量％的量的量的氫可酮或其鹽形式，顆粒的約30至約80重量％、例如顆粒的約40至約70重量％的量的こ基纖維素，顆粒的約10至約70重量％、例如顆粒的約15至約40重量％、包括顆粒的約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素，和顆粒的約0至約20重量％的量的山崳酸甘油酷，其中所述包衣以包衣顆粒的約30至約70重量％的量、例如以包衣顆粒的約30至約55重量％、包括約35至約50重量％、例如約40重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣顆粒的約10至約50重量％或包衣顆粒的約10至約40重量％的量的こ基纖維素，和包衣顆粒的約10至約25重量％的量的山崳酸甘油酷。本文中描述的包衣顆粒和劑型可以使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法來制備，參見例如美國公布No. 2008/0311205，所述美國公布在此引為參考。一般來說，將氫可酮或其鹽形式配制在富含聚合物的顆粒中，在所述顆粒上施加有聚合物包衣。隨后將包衣顆粒與粘度調(diào)節(jié)劑混合。在某些實(shí)施方案中，除了包衣粒子和基質(zhì)中的粘度調(diào)節(jié)劑之外，劑型還可以包括至少ー種其他成分或賦形劑。所述其他成分或賦形劑可以包括但不限于掩味劑、粘合劑、填充劑、糖類、人造甜味劑、聚合物、調(diào)味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、生物或粘膜附著劑、表面活性剤、緩沖劑和崩解劑。這些成分中的任一種或多種的量將隨著包衣的量、顆粒的尺寸、劑型的形狀、劑型的形式、所用成分的數(shù)量、所用成分的具體混合物、用于配制劑量的劑型的數(shù)量、每劑的氫可酮的量等而變。設(shè)想了任何組合或量都足以產(chǎn)生具有所述釋放曲線和/或所提供的搗碎抗性的劑型?！把谖秳卑ū炯夹g(shù)領(lǐng)域中已知被用作掩味劑的任何物質(zhì)。實(shí)例包括EudragitE-100、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥こ基纖維素、羧甲基纖維素、蟲膠、玉米蛋白、卡波姆、脂肪、臘、甘油單酯、甘油ニ酯、甘油三酷、Compritol、precirol、gelucires、泊洛沙姆、改性殼聚糖、卡拉膠、こ酸纖維素偏苯三酸酷、輕丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、こ酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酷、甲基丙烯酸共聚物包括Eudragit L 100,S 100、L30D-55、鄰苯ニ甲酸聚こ酸こ烯酯(PVAP)。掩味劑可以以常規(guī)量，例如以總劑型的約0至約50重量％ (例如總劑型的約5至約40重量％，總劑型的約10至約30重量％)的量使用。粘合劑可用于為粉末増加內(nèi)聚性，并提供必需的粘合以形成可被壓制成硬質(zhì)片劑的顆粒，所述硬質(zhì)片劑具有可接受的機(jī)械強(qiáng)度以抵抗隨后的加工或運(yùn)輸和操作。粘合劑的實(shí)例包括阿拉伯膠，黃耆樹膠，明膠，淀粉(改性或未改性兩種)，纖維素材料例如甲基纖維素、こ基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥こ基纖維素和羧甲基纖維素鈉，藻酸及其鹽，硅酸鎂鋁，聚こニ醇，瓜爾膠，多糖酸，膨潤土，糖類，轉(zhuǎn)化糖等，脂肪，蠟，聚こ烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯和其他基于丙烯酸和こ烯基的聚合物。粘合劑可以以常規(guī)量、例如以總劑型的約0至約50重量％ (例如總劑型的約2至約10重量％)的量使用。填充劑可以包括甘露糖醇、右旋糖、山梨糖醇、乳糖、蔗糖和碳酸鈣。填充劑可以以常規(guī)量、例如以總劑型的約0至約90重量％ (例如總劑型的約10至約50重量％)的量使用。在某些實(shí)施方案中，填充劑可以是糖。例如糖、糖醇、酮糖、糖、多糖、寡糖等，以及纖維素和改性纖維素。糖也可以包括直接壓縮和/或非直接壓縮糖。非直接壓縮糖包括但不限于右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、乳糖和蔗糖。這些糖類一般作為直接壓縮糖——即已被改性以增加其可壓縮性和/或流動(dòng)性的糖，或非直接壓縮糖存在，所述非直接壓縮糖不具有足夠的可流動(dòng)性和/或可壓縮性來使得它不需某些種類的添加物、例如但不限于增加流動(dòng)的助流劑、増加流動(dòng)和/或可壓縮性的成粒劑等即可用于高速加工和多片劑壓制。盡管沒有限定，但有時(shí)非直接壓縮糖的至少約90%的粒子小于約200微米，更優(yōu)選80%的粒子小于約150微米。糖的總量可以在總劑型的約0至約90重量％ (例如約5至約75重量％，約10和50重量％)的范圍內(nèi)。其他可以使用的非糖類稀釋劑和填充劑包括例如ニ水合或無水磷酸氫ニ鈣、磷酸三鈣、碳酸鈣、無水或水合硫酸鈣和三水乳酸鈣。非糖類稀釋劑和填充劑可以以總劑型的約0至約90重量％ (例如約5至約75重量％，約10至約50重量％)的量使用。
人造甜味劑可以包括糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖、紐甜和丁磺氨鉀。人造甜味劑可以以常規(guī)量，例如以總劑型的約0. I至約2重量％范圍內(nèi)的量使用。調(diào)味劑可以包括合成調(diào)味油和調(diào)味芳香劑和/或天然油類，來自植物、葉、花、果實(shí)等的提取物，及其組合。例如桂皮油、冬青油、胡椒薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉油、百里香油、雪松葉油、肉豆寇油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油?？捎米髡{(diào)味劑的還有香草精，柑橘屬油，包括檸檬、橘子、香蕉、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括蘋果、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿、杏等。調(diào)味劑可以以常規(guī)量，例如以劑型的約0. 01至約3重量％ (例如劑型的約0. I至約2. 5重量％、劑型的約0. 25至約2重量％)范圍內(nèi)的量使用。著色劑可以包括ニ氧化鈦、氧化鐵例如紅色或黃色的氧化鐵、和適用于食品的染料例如被稱為FD&C染料的染料，以及天然著色劑例如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、^ -胡蘿
卜素、胭脂樹橙、胭脂紅、姜黃和辣椒粉。著色劑可以以常規(guī)量，例如以總劑型的約0. 001至約I重量％范圍內(nèi)的量使用。潤滑劑可以包括固有或外來潤滑剤。固有潤滑劑可以包括硬脂酸的鎂、鈣、鋅鹽、加氫和部分加氫的植物油、動(dòng)物脂肪、聚こニ醇、聚氧化こ烯單硬脂酸酷、滑石、輕礦物油、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、氧化鎂等。潤滑劑可以以常規(guī)量，例如以劑型的約0. I至約5重量％ (例如約0. 25至約2. 5重量％、約0. 5至約2重量％)的量使用。ー些被稱為潤滑劑的化合物也可以被稱為脂肪/蠟，但是潤滑劑一般以比脂肪/蠟更低的濃度使用在制劑中，并且潤滑劑一般被用于使加工便利而不是提供功能性。表面活性劑可以包括但不限于各種級(jí)別的下述可商購產(chǎn)品Arlacel.'w、I'wcciuk . Opmtil七'.、Ccnlrophasc , ('rcnn>plior i('、l.a!)i'；Uac 、
Labrafil 、Labraso〗 、Myverol 、Tagat 以及任何無毒性短鏈和中鏈醇類。表面活
性劑可以以常規(guī)量,例如以劑型的約0. 01至約5重量％的量(例如約0. I至約2重量％的
量)使用。緩沖劑可以包括任何弱酸或弱堿，或優(yōu)選任何對(duì)胃腸粘膜無害的緩沖系統(tǒng)。它們包括但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉀、磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鈉以及等效的鉀鹽。緩沖劑可以以常規(guī)量、例如以劑型的約0. I至約10重量％ (例如約I至約5重量％)的量使用。劑型還可以含有少量無毒物質(zhì)，例如潤濕劑或乳化剤、pH緩沖劑等，例如こ酸鈉、失水山梨糖醇單月桂酸酷、三こ醇胺、こ酸鈉、油酸三こ醇胺、月桂基硫酸鈉、ニ辛基磺基琥珀酸鈉、聚氧化こ烯失水山梨糖醇脂肪酸酷。當(dāng)在本文中使用吋，“劑型”是片劑、膠囊、囊片、香粉、粉劑或已知供ロ服施用藥物用的其他固體。它一般從本文所述的混合物制成，并通常被造型(例如在片劑中)成供醫(yī)生或患者為施用所使用的形式。劑型可以被提供成各種形狀和尺寸。在某些實(shí)施方案中，劑型采取能夠ロ服施用的尺寸并提供治療量的氫可酮。一般來說，這樣的劑型在任一方向上小于I. 5英寸，更優(yōu)選小于I英寸，最優(yōu)選小于0.75英寸。形狀包括但不限于具有兩個(gè)平坦或凸起面的圓形、膠囊形(囊片)、菱形、三角形、矩形、六角形、五角形、心形、動(dòng)物形狀的片劑例如兔子、大象等。劑型可以具有任何尺寸和形狀，但優(yōu)選為避免壓碎或?yàn)E用的尺寸和形狀。劑型、特別是片劑，還可以被包衣以改善劑型的外觀并且還避免壓碎或?yàn)E用。
劑型被配制成適合于毎日施用兩次。劑型中存在的氫可酮的量可以在約IOmg至約90mg之間變化(例如15mg、30mg和45mg)。劑型可用于在需要長期連續(xù)全天緩解疼痛的患者中管控持續(xù)性中度至重度疼痛。在某些實(shí)施方案中，片劑可以具有約20至200牛頓的硬度?？梢酝ㄟ^直接壓制、濕法成粒、干法成粒然后包衣和壓片或任何其他片劑制造技術(shù)來制造片劑。參見例如美國專利Nos. 5，178,878,5, 223，264和6，024，981，所述專利在此引為參考。在下文的實(shí)施例中，氫可酮酒石酸氫鹽包括9. 1%的結(jié)晶水。
實(shí)施例實(shí)施例I在核心、包衣以及核心與包衣中包括脂肪/蠟的劑暈 表I.
權(quán)利要求
1.持續(xù)釋放口服劑型，其包含 基質(zhì)，其中基質(zhì)包含劑型的約I重量％至約10重量％的量的粘度調(diào)節(jié)劑；以及 包衣顆粒，其包含氫可酮或其鹽形式，其中包衣顆粒的核心含有低于5%的脂肪/蠟； 其中在模擬口腔搗碎后30分鐘從劑型釋放的氫可酮低于約50%。
2.持續(xù)釋放口服劑型，其包含 基質(zhì)，其中基質(zhì)包含劑型的約I重量％至約10重量％的量的粘度調(diào)節(jié)劑；以及 包衣顆粒，其包含氫可酮或其鹽形式，其中包衣顆粒的核心含有低于5%的脂肪/蠟； 其中在0. IN鹽酸和40%醇的溶液中2小時(shí)后釋放的氫可酮的百分?jǐn)?shù)比在不含醇的0.IN鹽酸溶液中釋放的氫可酮的百分?jǐn)?shù)高出不超過10個(gè)百分點(diǎn)。
3.持續(xù)釋放口服劑型，其包含 基質(zhì)，其中基質(zhì)包含劑型的約I重量％至約10重量％的量的粘度調(diào)節(jié)劑；以及包衣顆粒，其包含氫可酮或其鹽形式，其中包衣顆粒的核心含有低于5%的脂肪/蠟；其中當(dāng)使用USP溶解裝置在500ml 0. IN鹽酸溶液中測(cè)試時(shí)，在測(cè)試后6小時(shí)從劑型釋放的氫可酮低于約80%。
4.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中氫可酮是氫可酮酒石酸氫鹽。
5.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中粘度調(diào)節(jié)劑選自藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚丙烯酸、明膠、果膠、樹膠、聚氧化乙烯、魔芋粉、卡拉膠、黃原膠或其混合物。
6.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中粘度調(diào)節(jié)劑是膠凝聚合物。
7.權(quán)利要求6的劑型，其中膠凝聚合物選自天然和合成淀粉、天然和合成纖維素、丙烯酸酯、和聚氧化烯烴。
8.權(quán)利要求7的劑型，其中膠凝聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素。
9.權(quán)利要求8的劑型，其中膠凝聚合物是羥丙基甲基纖維素。
10.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中粘度調(diào)節(jié)劑以劑型的約5重量％至約10重量％的量存在。
11.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中劑型在基質(zhì)中包含低于3%的脂肪/蠟。
12.權(quán)利要求11的劑型，其中Cmax在禁食與進(jìn)食狀態(tài)之間的變化百分?jǐn)?shù)低于50%。
13.權(quán)利要求11的劑型，其中Tmax在禁食與進(jìn)食狀態(tài)之間的變化百分?jǐn)?shù)低于35%。
14.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中包衣顆粒包含 顆粒，其包含顆粒的約0. I重量％至約90重量％的量的氫可酮或其鹽形式、顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第一種強(qiáng)成膜劑、顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第二種粘度調(diào)節(jié)劑；以及 在顆粒上的包衣，其中包衣以包衣顆粒的約20重量％至約80重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的第二種強(qiáng)成膜劑和包衣顆粒的約10重量％至約30重量％的量的脂肪/蠟。
15.權(quán)利要求14的劑型，其中劑型耐壓碎。
16.權(quán)利要求14的劑型，其中劑型對(duì)醇類劑量傾卸具有抗性。
17.權(quán)利要求14的劑型，其中第一種強(qiáng)成膜劑與第二種強(qiáng)成膜劑相同。
18.權(quán)利要求14的劑型，其中第一種和第二種強(qiáng)成膜劑獨(dú)立地選自天然和合成淀粉、天然和合成纖維素、丙烯酸類、乙烯基類、樹脂、甲基丙烯酸酯或蟲膠。
19.權(quán)利要求18的劑型，其中第一種和第二種強(qiáng)成膜劑獨(dú)立地選自乙基纖維素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯共聚物的分散體、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型和蟲膠。
20.權(quán)利要求14的劑型，其中脂肪/蠟選自脂肪酸甘油脂、脂肪酸甘油酯衍生物、蠟、月旨肪醇或其組合。
21.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中在0.IN HCl和40%醇的溶液中2小時(shí)后釋放的氫可酮的百分?jǐn)?shù)比在不含醇的0. IN HCl溶液中釋放的氫可酮的百分?jǐn)?shù)高出不超過10個(gè)百分點(diǎn)。
22.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中當(dāng)劑型被施用于一組有和沒有共攝入醇的至少5個(gè)禁食健康人時(shí)，共攝入醇后的Cmax平均值與沒有共攝入醇后的Cmax平均值的比率為約0. 5至約I. 8。
23.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中當(dāng)劑型作為單劑量被施用于一組至少5個(gè)禁食健康人時(shí)，在施用劑型后2小時(shí)，Cniax平均值與平均血漿氫可酮水平的比率為約I. 5至約4. 5，并且在12小時(shí)，Cfflax平均值與平均血漿氫可酮水平的比率為約0. 5至約2. 5。
24.權(quán)利要求I或2或3的劑型，其中當(dāng)劑型作為單劑量被施用于一組至少5個(gè)禁食健康人時(shí)，在施用劑型后2小時(shí)，Cmax平均值與平均血漿氫可酮水平的比率為約2. 0至約4. 0，并且在12小時(shí)，Cfflax平均值與平均血漿氫可酮水平的比率為約I. 0至約2. O。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合于每日施用兩次的持續(xù)釋放口服劑型，所述劑型包括含有粘度調(diào)節(jié)劑的基質(zhì)和含有氫可酮的包衣顆粒。所述劑型可以具有在施用后6小時(shí)釋放出少于約80%的氫可酮的釋放曲線。此外，所述劑型可以具有醇和/或壓碎抗性。
文檔編號(hào)A61K9/26GK102770127SQ201180011055
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日
發(fā)明者伊哈勃·哈米德, 卡里·卡拉靈 申請(qǐng)人:思瑪化驗(yàn)室公司